亚临床型甲状腺功能减退症(subclinical hypothroidism，SHT)诊断依赖实验室生化结果，是指促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)高于正常范围，而血清游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)与游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)在正常范围内。随着检测技术的发展，SHT早期检出率越来越高，但由于患者的临床症状未显现或几乎无特异性而易被忽视。目前关于SHT尚存在种种争议，随着中国人口日益老龄化，提高对SHT的认识十分重要。
一、流行病学、定义及病因学
综合美国第三次全国健康及营养状况调查(NHANES3)等报道[1-2]：SHT在成年女性患病率约5%，成年男性约3%，并与年龄呈正相关，在60岁以上妇女中可达20%，65岁以上的男性患病率增长与女性接近，约25%患者的TSH水平>10 mIU/L。
美国内分泌协会[3]将SHT定义为：血清TSH>4.5 mIU/L(正常参考值为0.45～4.5 mIU/L)，FT4在正常参考范围内，并排除以下疾病引起的TSH升高：(1)左旋甲状腺素在治疗过程中的剂量调整；(2)处在严重疾病或破坏性甲状腺炎的痊愈期；(3)肾上腺功能不全；(4)正接受人类重组TSH注射；(5)有抗鼠蛋白的嗜异性抗体存在；(6)中枢性甲状腺功能减退等。
SHT的病因学尚不确切，目前倾向认为SHT是甲减的早期阶段，二者致病因素一致，常见的病因包括桥本甲状腺炎、存在抗甲状腺抗体、使用甲状腺药物等。高风险人群包括：高龄(特别是大于60岁的女性)、甲状腺疾病史、甲状腺疾病家族史、头颈胸放疗史、暴露在>20 mGy的高辐射环境中、自身免疫疾病、1型糖尿病、服用药物(锂、碘、胺碘酮等)等[3]。
二、临床表现
为了易与以往的文献进行比较，根据TSH升高值，美国内分泌协会[3]将SHT分为2级：TSH>10 mIU/L和TSH为4.5～10 mIU/L。未治疗的SHT在心脏、脂类代谢及神经精神系统等方面有存在或潜在危害，并可进展成甲减。
进展成为甲状腺功能减退：每年约2%～5%SHT患者缓慢进展成甲减，其中无抗TPO抗体者进展风险为2.6%，有抗TPO抗体的患者每年进展的风险为4.3%[3]。Diez等[4]发现SHT患者每年进展成甲减发生率和TSH水平呈显著正相关，且在影响进展的因素中，与甲减症状、甲状腺结节、抗甲状腺抗体(P<0.05)及FT4(P<0.01)相比，TSH水平是最有影响力的预测因素(P<0.001)；另外，药物治疗、暴露在放射环境、并发感染、存在高抗甲状腺抗体滴度等可能触发进展的快速发作。
甲状腺功能减退症状和神经精神学症状：可能与SHT相关的常见临床表现包括神经肌肉症状和体重增加。Smit等[5]研究认为，SHT患者会出现感觉、运动神经受损，心肌收缩力减弱，骨骼肌功能轻微受损，但肌酸磷酸激酶(CK)不受影响。另一份前瞻性研究[6]进一步发现，代表骨骼肌受累程度的CK水平在甲减和SHT患者中有显著的相关性，而在SHT组和正常组间没有差别；在甲状腺功能低下的患者，CK和TSH呈正相关，和FT3 、FT4存在负相关；甲状腺功能经治疗恢复正常后，CK水平也会下降到正常。可能与SHT相关的精神神经学表现包括抑郁、焦虑、双相情感、恐慌症、痴呆、心理测验评分欠佳等。一份横断面研究认为[7]：焦虑、认知功能与TSH及FT4水平之间存在显著相关性，但这种相关性并无临床意义，同时老年人本来就有认知衰退和心情方面的现象，因此SHT并不是影响情绪或认知功能的主要原因。另一份双盲对照研究发现[8]：TSH在3.5～10.0 mIU/L内的SHT患者，并无心理功能紊乱的差异，也没有出现甲减相关症状；T4替代治疗没有影响指标的改变。Chu等[9]在对一组TSH>12.7 mIU/L SHT患者应用 L-T4治疗后发现可以改善甲减症状，如疲劳、怕冷、眼睑水肿等；而另一组平均TSH为7.5 mIU/L患者则不能改善症状。
脂类代谢、不良心血管终末事件和心功能不全：SHT患者的心血管变化被认为是一个SHT进展的进度表，SHT是否会影响脂类代谢、心血管疾病及心功能不全，是近年来研究的热点，现存的资料尚存在争议。
脂类代谢：关于SHT是否会引起脂质代谢紊乱的证据并不一致，大多数横断面分析显示所有脂质参数变化不大[1，10，11]。Feld等[12]发现T3可促进LDL和HMG-CoA基因转录与表达，T3降低可导致胆固醇升高，且TSH水平和胆固醇水平呈对数关系。一份涉及25 862例患者的横断面研究报道[2]，SHT患者的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白AⅠ(ApoAⅠ)升高、高密度脂蛋白(HDL)降低，且TC、LDL、TC/HDL、LDL/HDL与TSH水平呈正相关，与FT4水平呈负相关，血TSH每升高1.0 mIU/L，女性SHT者的甘油三酯(TG)水平将相应上升0.09 mmol/L，男性TG水平上升0.16 mmol/L。Luboshitzky等[10]发现女性SHT患者除与舒张期高血压有关联外，其余TC、HDL-C、LDL-C、TG、TC/HDL-C和 LDL-C/HDL-C平均水平并没有差别；但SHT患者中出现高甘油三酯血症、高胆固醇血症、TC/LDL提高的比例显著升高，存在相关性。Walsh等[11]认同LDL-C在SHT患者群体及TSH≤10 mIU/L患者中明显增高，校正年龄、性别等后仍有重大意义，但总血胆固醇在校正因素后，并无相关性。而美国NHANES3研究[1]认为：在校正年龄、性别、种族、服用调脂药物等因素后，SHT与TC、LDL和TG水平升高均无明显相关。
动脉粥样硬化及冠心病：Rodondi等[13]系统对过去14个观测研究进行汇总分析后证实了甲状腺功能紊乱与冠心病风险的密切相关性。部分研究认为[14-15]，SHT患者可能存在高凝状态、低纤溶状态及低度慢性炎症，引起损伤的血管内膜增生，内皮功能紊乱，增加了动脉粥样硬化及冠心病的发病率。Auer等[16]认为：游离甲状腺素(FT3、FT4)与冠状动脉粥样硬化的严重程度呈负相关，即使在正常范围内，仍可作为变量影响冠状动脉粥样硬化的发生和严重程度。一项针对女性的横断面研究指出[17]，有过氧化物酶抗体的SHT患者与主动脉粥样硬化及心肌梗死的相关危险度(OR)更高，但甲状腺免疫疾病本身与心血管疾病无关联。另一横断面研究[18]同时显示男性SHT的全因病死率在3～6年内明显增加。Walsh等[19]观察到SHT患者的冠心病流行性和冠心病事件均显著增高，校正心脏病风险因素的标准化病死率后，仍保持重大意义，但心血管疾病死率并无差异。部分研究[11，16]认为超敏CRP、同型半胱氨酸(Hcy)等炎症指标和SHT间无相关性。另有部分研究显示[20-21]：SHT和冠心病、脑卒中、周围性动脉疾病、血管相关性病死率或总病死率并无相关性。
心功能不全及慢性心力衰竭(CHF)：Biondi等[22]在一项回顾性研究中认为，通过超声心动图观察，SHT患者可能存在左心室舒张功能和心肌收缩力减弱，外周血管阻力增加等，但上述变化可通过恢复正常甲状腺功能而逆转。Rodondi等[21]通过连续4年的分组研究后认为：SHT只增加TSH≥7.0的老年人中CHF风险，在高TSH患者中CHF的风险更高[TSH 7.0～9.9 mIU/L；OR 2.58(95% CI，1.19～5.60)；TSH≥10.0 mIU/L；OR 3.26(95% CI，1.37～7.77)]。而在多数没有CHF基础TSH≥7.0 mIU/L的参与者中，CHF事件发生危险度是2.33 (95% CI，1.10～4.96；P＝0.03)。
三、评估和治疗
治疗的目的、获益和风险：关于是否进行左旋甲状腺素(L-T4)替代治疗存在争议，通常观点认为替代治疗目的有三个方面：(1)避免SHT继续进展；(2)改善血脂水平，减少不良心脏终末事件发生；(3)改善与SHT相关的甲减和神经精神病学症状及危害。美国内分泌协会认为[3]，TSH在4.5～10 mIU/L间的患者不主张进行替代治疗，但需要每6～9个月重复监测TSH变化；而TSH>10 mIU/L是L-T4替代治疗的指证，但决定是否治疗仍需要结合存在的风险因素和临床表现进一步评估利弊；T4替代治疗后可以出现反应性高催乳素血症和眼内压升高；过量会出现医源性甲亢，特别容易诱发加重冠心病，引起骨质疏松等并发症；同时，还没有研究证明治疗会降低SHT发病率和病死率。
考虑高TSH水平会提高胎儿消耗量(可能导致流产、早产、难产、先天畸形或增加围产期病死率等)或后代可能并发克汀病等神经精神学异常，有高危因素存在的SHT孕妇或计划怀孕的女性，应及时进行L-T4治疗，并监测TSH变化，记录L-T4的使用剂量[3]。
左旋甲状腺素替代治疗方案[3，23]：(1)开始治疗前应该评估患者的健康状态，包括心脏功能状态以避免局部缺血性心脏病加重的风险，对大于85岁的患者需要持慎重态度。(2)替代治疗应该从小剂量开始，开始剂量低于甲减常规替代治疗剂量。开始剂量通常为50 μg；冠心病及有心动过速的患者为12.5～25 μg；甲状腺手术或放射性碘治疗后的患者多数宜从75 μg/d开始；老龄患者开始剂量更低约12.5 μg，必要时应间隔1～2周逐渐增加剂量，通常剂量不超过50～75 μg。(3)规律监测TSH达到目标水平0.5～2 mIU/L(冠心病患者建议为1～2 mIU/L)。(4)完成恰当的替代剂量后，每6～12个月可重测TSH值。
四、筛查
关于何时进行常规筛查也没有一致的建议，目前倾向根据临床判断、SHT患者或疑似患者的要求、高风险因素及当地医疗设施服务条件对人群进行筛查，但无症状的患者则不需要进行常规筛查[3]。
参考文献
[1] Hollowell JG， Staehling NW， Flanders WD， et al.Serum TSH，T(4)，and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994)： National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES Ⅲ).J Clin Endocrinol Metab，2002，87(2)：486－488.
[PubMed]
[2] Canaris GJ，Manowitz NR，Mayor G，et al.The Colorado thyroid disease prevalence study.Arch Intern Med，2000，160(4)：526－534.
[PubMed]
[3] Surks MI，Ortiz E，Daniels GH，et al.Subclinical thyroid disease： scientific review and guidelines for diagnosis and management.JAMA，2004，291(2)：228－238.
[PubMed]
[4] Diez JJ， Iglesias P. Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years： an analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure.J Clin Endocrinol Metab，2004，89(10)：4890－4897.
[PubMed]
[5] Smit BJ，Kok JH，Vulsma T，et al.Neurologic development of the newborn and young child in relation to maternal thyroid function.Acta Paediatr，2000，89(3)：291－295.
[PubMed]
[6] Hekimsoy Z，Oktem IK.Serum creatine kinase levels in overt and subclinical hypothyroidism.Endocr Res，2005，31(3)：171－175.
[PubMed]
[7] Roberts LM， Pattison H， Roalfe A，et al.Is subclinical thyroid dysfunction in the elderly associated with depression or cognitive dysfunction？ Ann Intern Med，2006，145(8)：573－581.
[PubMed]
[8] Jorde R， Waterloo K， Storhaug H， et al. Neuropsychological function and symptoms in subjects with subclinical hypothyroidism and the effect of thyroxine treatment.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(1)：145－153.
[PubMed]
[9] Chu JW，Crapo LM.The treatment of subclinical hypothyroidism is seldom necessary.J Clin Endocrinol Metab，2001，86(10)：4591－1459.
[PubMed]
[10] Luboshitzky R，Aviv A，Herer P，et al.Risk factors forcardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism.Thyroid，2002，12(5)：421－425.
[PubMed]
[11] Walsh JP， Bremner AP， Bulsara MK， et al.Thyroid dysfunction and serum lipids： a community-based study.Clin Endocrinol (Oxf)，2005，63(6)：670－675.
[PubMed]
[12] Feld S，Dickey RA.An Association Between Varying Degrees of Hypothyroidism and Hypercholesterolemia in Women： The Thyroid-Cholesterol Connection.Prev Cardiol，2001，4(4)：179－182.
[PubMed]
[13] Rodondi N， Aujesky D， Vittinghoff E， et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease： a meta-analysis.Am J Med，2006，119(7)：541－551.
[PubMed]
[14] Müller B， Tsakiris DA， Roth CB， et al. Haemostatic profile in hypothyroidism as potential risk factor for vascular or thrombotic disease.Eur J Clin Invest，2001，31(2)：131－137.
[PubMed]
[15] Cantürk Z，Cetinarslan B，Tarkun I，et al.Hemostatic system as a risk factor for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism.Thyroid，2003，13(10)：971－977.
[PubMed]
[16] Auer J，Berent R，Weber T，et al.Thyroid function is associated with presence and severity of coronary atherosclerosis.Clin Cardiol，2003，26(12)：569－573.
[PubMed]
[17] Hak AE，Pols HA，Visser TJ，et al.Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women： the Rotterdam Study.Ann Intern Med，2000，132(4)：270－278.
[PubMed]
[18] Imaizumi M， Akahoshi M， Ichimaru S， et al.Risk for ischemic heart disease and all-cause mortality in subclinical hypothyroidism.J Clin Endocrinol Metab，2004，89(7)：3365－3370.
[PubMed]
[19] Walsh JP， Bremner AP， Bulsara MK，et al.Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease.Arch Intern Med，2005，165(21)：2467－2472.
[PubMed]
[20] Cappola AR， Fried LP， Arnold AM， et al. Thyroid status，cardiovascular risk，and mortality in older adults.JAMA，2006，295(9)：1033－1041.
[PubMed]
[21] Rodondi N， Newman AB， Vittinghoff E， et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure，other cardiovascular events，and death.Arch Intern Med，2005，165(21)：2460－2466.
[PubMed]
[22] Biondi B， Palmieri EA，Lombardi G，et al.Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart.Ann Intern Med，2002，137(11)：904－914.
[PubMed]
[23] Hueston WJ. Treatment of hypothyroidism.Am Fam Physician，2001，64(10)：1717－1724.
[PubMed]