男性不育

　　性生活正常的育龄夫妇，婚后同居一年，不采取任何避孕措施，由男方原因而致女方未能自然怀孕者称为男性不育。

　　一、病因

　　男性不育症多为数种致病因子作用于男性生殖轴系而引起的临床表现。迄今，60%～75%的患者原因不明。临床上常依据导致不育发生的部位和精液分析结果进行分类。

　　1. 按导致男性不育部位分类

　　(1)睾丸前因素：下丘脑疾病：Kallmann综合征、选择性促黄体生成激素缺乏症、选择性促卵泡素缺乏症、先天性低促性腺激素综合征等；垂体疾病：垂体功能不足、高催乳素血症；内源性或外源性激素异常；糖皮质激素过多；甲状腺功能亢进或减退。

　　(2)睾丸性因素：①先天性异常：包括染色体或基因异常：(Klinefelter综合征、XX男性综合征、XYY综合征、Noonan综合征和Y染色体微缺失等)、隐睾、无睾丸症、雄激素功能障碍、唯支持细胞综合征、肌强直性营养不良。②生殖腺毒素：射线、药物、食物、生活和工作环境因素等；③全身性疾病：肾功能衰竭、肝硬化肝功能不全、镰状细胞疾病等；④睾丸炎；⑤睾丸创伤和手术；⑥血管性因素：精索静脉曲张、睾丸扭转；⑦免疫性因素。

　　(3)睾丸后因素：①输精管道梗阻：先天性梗阻(囊性纤维化、Youngs综合征、特发性附睾梗阻、成人多囊肾疾病和射精管阻塞等)、获得性梗阻(炎性梗阻、输精管结扎切除术和腹股沟区的手术损伤输精管)、功能性梗阻；②精子功能或运动障碍：精子成熟障碍、纤毛不动综合征等；③免疫性不育；④生殖道感染；⑤性功能障碍：性欲减退、勃起功能障碍和射精功能障碍。

　　(4)特发性不育：特发性不育系指无确切病因，可能涉及上述因素的一个或数个环节。

　　2. 按精液分析结果分类：少精子症：精子密度<20×10⁶/ml。弱精子症：精子活力a级＋b级精子比率<50%或a级精子比率<25%。畸形精子症：具有正常形态的精子<15%。少弱畸精子症：表示三个变量均出现异常，两种变量异常时可合用两个前缀。隐匿精子症：在未处理样本中观察不到精子，离心沉淀中有精子。无精子症：在射出的精液中找不到精子。无精液症：没有射精。免疫性不育：精子包裹抗体阳性。正常精液：不明原因性不育。

　　二、诊断

　　在不育的诊断过程中，首先应该明确导致不育是男女双方所致，还是单方的原因。根据临床表现将男性不育分为绝对性不育和相对性不育。前者指患者完全没有生育能力，如无精子症。后者为自然生育能力下降，如少、弱精子症等。依据有无使异性伴侣受孕的经历，又将其分为原发性和继发性男性不育。

　　1. 病史：病史采集十分重要，大约有25%的不育症患者可以通过病史询问而明确诊断，为制订治疗方案和判断预后提供有用的信息。WHO提供的病史询问表可短时间获得完整的相关信息。男性不育往往涉及性等个人隐私问题，应在单独诊室问诊和检查，有时配偶也需回避。

　　(1)性生活史及婚育史：首先应了解患者未避孕性交的时间，性交频率，是否为阴道内射精。确定有无使异性伴侣受孕的经历。详细询问既往因不育检查和治疗的情况。

　　(2)既往史：了解男性青春期发育史。询问与生育相关的疾病，如反复发作性慢性呼吸道疾病、神经系统疾病、腮腺炎、鼻窦炎、发热、隐睾、内分泌疾病和泌尿生殖器官感染史等。有无手术外伤史。是否服用影响生育的药物。了解有无影响生育的不良生活习惯、环境和职业因素等。

　　(3)家族史：询问父母是否为近亲婚配，有无先天性遗传疾病。兄弟姐妹健康及生育情况。

　　(4)配偶病史：了解配偶年龄、月经史、生育史、避孕史和妇科疾病史。有无影响生育的不良生活习惯和环境因素。

　　2. 体格检查

　　(1)全身检查：重点应注意体型及第二性征，测量身高与体重。观察皮肤、体型、骨骼及肌肉发育状况，有无喉结，胡须和体毛分布与疏密度，肢体躯干比例，有无男性乳腺发育等。

　　(2)生殖器官的检查：应注意阴茎大小，有无硬结和畸形，尿道开口有无异常。检查睾丸位置、大小和质地。附睾与睾丸的解剖关系是否正常，有无囊肿和结节，有无触痛。输精管能否触及、粗细和软硬度，有无结节。有无精索静脉曲张及严重程度，Valsalva试验有助于精索静脉曲张的诊断。

　　(3)直肠指诊：检查前列腺大小和质地，有无压痛，表面是否光滑。正常精囊不能触及。

　　3. 实验室检查

　　(1)精液分析：精液分析是评估男性生育能力的有效方法。对不育夫妇进行诊断时，至少应进行一次精液分析。精液采集与分析和质量控制必须按照《WHO人类精液及精子-宫颈黏液相互作用实验室检验手册》(第4版，1999)标准化程序进行(表1)。计算机辅助精子分析(CASA)可以提供精子动力学的量化数据，但须有严格的质量控制。

 

表1　精液分析参考值范围

 

 　　禁欲2～7 d采集精液标本。用自慰法取全部精液留入广口玻璃或塑料容器中，尽量不用夫妇性交中断法，不能用避孕套留取精液。恒温保存标本，1 h内送到实验室。

　　患者第一次精液分析结果正常，无需进行第2次分析。如精液分析结果不正常，应在7～21 d之间复查。两次结果相差显著者，需在治疗之前进行第3次精液分析。如果精液中圆细胞或白细胞检测异常，应该考虑生殖道有无感染。精浆的生化检查，有助于判断附属性腺分泌功能。

　　(2)精子功能试验：精液分析是评估男性生育能力的主要方法，但临床上常可遇到其结果与实际生育能力之间存在着差异，精子功能测定也许能够更客观的反映精子的受精能力。常用的试验方法有：精子-仓鼠卵穿透试验、精子-宫颈黏液相互作用、精子膜功能、精子核功能测定、精子顶体酶反应及顶体酶活性测定等。

　　(3)尿液检查：无精液或少精液症的患者，应考虑是否为逆行射精。在性交或自慰达到高潮后排尿，如尿液混浊，有大量精子，且数量与精液中精子数量相当或甚至高于后者，支持逆行射精的诊断。

　　尿四杯法或两杯法定位生殖道感染部位。

　　(4)生殖内分检查：血清卵泡刺激素(FSH)水平对男性不育的诊断及预后评估有一定的参考价值，对精子密度少于10×10⁶/ml的不育症患者，FSH和血清睾酮(T)检查就能发现大多数有临床意义的内分泌异常。测定血清T、黄体生成素(LH)和FSH有助于明确性腺功能低下的病变部位，如LH和FSH高、T低，表明是睾丸功能异常所致，为高促性腺性性腺功能低下。三者全低，病变位于下丘脑或垂体，为低促性腺激素性性腺功能低下。

　　抑制素B(Inhibin B)由睾丸Sertoli细胞分泌，判断生精功能较FSH敏感。生育能力低下患者血清抑制素B水平与睾丸容积和精子计数呈正相关，与FSH水平呈负相关。抑制素B降低是生精上皮受损的最可靠指标，浓度越低，生殖细胞不可逆损伤的程度越大。

　　高泌乳素(PRL)血症可导致少精子症、性欲减退和勃起功能障碍等。

　　(5)抗精子抗体检查：精液中精子出现特发性凝集或活力降低，提示有抗体存在的可能，但也要除外细菌或细胞碎片所致。世界卫生组织推荐用免疫珠试验(IBT)或混合抗球蛋白反应(MAR)筛查抗精子抗体。

　　(6)遗传学检查：男性不育患者中染色体异常的发生率远高于正常人群。在精子密度低于10×10⁶/ml的不育男子中，均需要进行性染色体和常染色体数目及结构异常的筛查。精子数越少，相关性越大。男性不育的遗传学异常有：染色体数目和结构异常；基因突变；精子DNA/染色体损伤；精子线粒体DNA突变。

　　(7)阴囊红外温度热影像：该方法可确定亚临床型或Ⅰ度精索静脉曲张。检查室温度在20 ℃～22 ℃，让受检者脱衣站立5 min，使阴囊皮肤温度达到平衡。正常男性阴囊皮肤温度<33 ℃。

　　(8)双功能多普勒超声检查：双功能彩色多普勒检查是诊断精索静脉曲张的金标准，同时亦可除外男性附属性腺疾病。

　　(9)下丘脑-垂体影像学检查：下丘脑-垂体区影像学检查适用于高泌乳素血症和促性腺激素分泌低下的患者。

　　(10)输精管精囊造影术：用于诊断输精管和射精管梗阻部位及程度，同时可以了解精囊情况。但该方法对输精管损伤较大，易导致医源性输精管梗阻，慎用。

　　(11)睾丸活体组织检查：对原因不明的无精子症患者，血清FSH水平和睾丸体积正常，可实施睾丸活检。睾丸精子也可以用于卵胞浆内单精子显微注射。手术方法有：开放手术活检、经皮睾丸穿刺活检术和睾丸细针抽吸术。多数患者双侧睾丸的组织结构相似，通常只需做一侧活检即可。如大小和质地相差甚远，应做两侧睾丸活检。一般用Bouin或Steive液固定标本，电镜检查需用戊　　二醇液固定。

　　推荐使用JOHNSEN评分法评估睾丸活检病理结果(表2)，分10级。

 

表2　JOHNSEN评分法

 

　　三、治疗

　　1. 一般性治疗

　　(1)夫妇双方治疗：在男性不育患者中，大约50%可能与女方的因素有关。因此，不育症治疗时要特别注意夫妇共同治疗。预防性治疗：防止性传播疾病，合理处置睾丸下降不全，避免环境对睾丸损伤，肿瘤放化疗前超低温保存精子等有助于预防男性不育。

　　(2)宣传教育：生活习惯、工作环境、婚姻家庭及社会心理等诸多因素与不育相关，治疗时要进行生殖健康知识教育。

　　2. 药物治疗

　　(1)内分泌药物治疗：①促性腺激素治疗：临床常用的药物有人绒毛膜促性腺激素(HCG)和人绝经期促性腺激素(HMG)，用于治疗低促性腺激素性性腺功能低下。剂量为HCG 1 500～2 000 IU，每周2次，HMG 75～150 IU，每周2次。长期或过量注射HCG和HMG可减少靶器官LH和FSH受体，使其对促性腺激素敏感性降低。②脉冲式GnRH：用一个便携式微量输液泵模拟GnRH脉冲释放，是治疗Kallmann综合征的理想方法。剂量为5～20 μg/脉冲，120 min一次，疗程2年或2年以上。③枸橼酸克罗米芬：是非甾体类雌激素拮抗剂。通过拮抗下丘脑胞浆内雌激素受体，促进GnRH脉冲释放，使LH和FSH分泌增加。剂量为25～50 mg，日一次，或100 mg，隔日一次，口服，3个月为一疗程。同类药它莫西芬雌激素效应较枸橼酸克罗米芬弱，更适合于治疗男性不育。剂量为10～30 mg/d，口服。④睾酮反跳疗法：大剂量雄激素能通过下丘脑-垂体-性腺轴抑制精子生成，停药3～4个月后精子数增多，活力增加，有望提高受孕率。但在临床应用中疗效不肯定，副作用亦大。⑤多巴胺受体激动剂：泌乳素过高的患者可采用多巴胺受体激动剂溴隐亭治疗。剂量为：1.5～2.5 mg/次，2～4次/d。卡麦角林的疗效与溴隐亭相似，但服药次数和副作用较少。⑥甲状腺素：补充甲状腺素可改善甲状腺功能减退者的生育力。⑦糖皮质激素：继发于先天性肾上腺皮质增生的男性不育症可用糖皮质激素治疗。补充糖皮质激素可减少促肾上腺皮质激素ACTH和雄激素水平、增加促性腺激素释放、睾丸内甾类物合成和精子生成。

　　(2)免疫性不育药物治疗：由于免疫性不育的机制不清，对其治疗仍处于经验干预阶段。首先应去除病因，其次是降低患者体内的抗精子抗体的滴度。常用的免疫抑制剂有肾上腺皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素和左旋咪唑。选用肾上腺皮质激素治疗时，除考虑疗效之外，还要防止激素的副作用。也有学者用大剂量睾酮抑制精子生成，停用睾酮后，精子恢复到治疗前甚至更高水平，而抗精子抗体未能同步产生，部分患者有可能生育。

　　(3)男子附属性腺感染治疗：男性不育与附属性腺炎症的关系尚无定论，但有些感染对生育力影响是显而易见的，应采用抗感染治疗。世界卫生组织推荐：因大肠杆菌、变形杆菌、克雷伯杆菌感染者，用氟喹诺酮治疗20 d；链球菌感染者，用氨苄西林或多西环素治疗20 d；沙眼衣原体感染者，用氟喹诺酮治疗20 d(女伴配偶应同时治疗)；如药物治疗后，精子质量仍然异常，需按特发性精液质量异常治疗。

　　(4)非特异性药物治疗：①胰激肽释放酶：胰激肽释放酶可促进精子生成和提高精子活力。常用于治疗原发性少弱精子症，但疗效不肯定。剂量为600 IU/d，口服。②重组人生长激素：提高睾丸间质细胞功能并增加精液量。重组人生长激素可刺激释放胰岛素样生长因子－1(IGF-1)，IGF-1可作为精子生长过程中自分泌/旁分泌生长因子而发生作用。剂量为：2～4 IU/d，皮下注射。目前无循证医学研究，疗效尚不肯定。③己酮可可碱：是磷酸二酯酶抑制剂，通过改善睾丸的微循环、减少cAMP的降解、增加细胞内糖分解和ATP的合成而提高精子的活力。常用剂量：1 200 mg/d。④肉碱：通过提高精子活力和附睾功能而治疗男性不育。常用剂量：1～2 g/d，口服，疗程6个月～2年，疗效不确切。⑤维生素类：维生素E和维生素C是抗氧化药物，能清除体内自由基，有改善精子功能的作用。⑥锌制剂：锌与精子的生成与活动有关，对于精浆锌含量低下的患者，补锌可能提高生育能力。

　　3. 手术治疗

　　(1)提高睾丸精子发生的手术：①精索静脉曲张导致男性不育的机制仍有争议，伴有精液分析异常的精索静脉曲张才能考虑是不育的原因。对于无其他影响因素的不孕夫妇、中度少精症、睾丸体积正常且伴有精索静脉曲张的患者，应予以积极治疗。②隐睾患者最好在2岁前完成手术，青春期后行睾丸固定术对生育能力恢复没有帮助。

　　(2)解除输精管道梗阻性手术：①输精管吻合术：适用于输精管部位的梗阻。显微外科输精管双层吻合术为标准术式，复通率和妊娠率较高。也可以实施输精管附睾吻合术；②附睾管-附睾管吻合术：适用于附睾体部局限性发育不全；③射精管切开术：适用于射精管梗阻。

　　(3)解除精液流向异常而未能使其进入女性阴道的手术：膀胱颈重建术能增加膀胱颈阻力，尿道狭窄切开术可降低尿道压力，使精液从尿道口排出。

　　(4)全身疾病而致男性不育的手术：垂体瘤和甲状腺功能亢进症的不育患者，可实施手术治疗。

　　4. 辅助生殖技术：辅助生殖技术是应用各种医疗措施，使不孕者受孕方法的统称，其中包括人工授精、体外受精和胚胎移植等。

　　(1)人工授精：人工授精是应用非性交的方法，将精子置入女性生殖道，使精子与卵子结合，达到受孕的目的。

　　(2)体外受精-胚胎移植：经阴道B超将女方的卵子取出放置在培养皿中，4～6 h后将处理后的男方精子加入其中，使卵子受精。受精卵约在48 h发育到4～8细胞胚胎，72 h发育成囊胚，将其移植入女方的子宫腔内。

　　(3)体外受精-胚胎移植的助孕技术：①卵胞浆内单精子显微注射：将精子通过透明带及卵细胞膜注入形态正常并成熟的卵母细胞胞浆内，经体外发育后再移植到子宫。拟行卵胞浆内单精子显微注射的男性须排除遗传性疾病。②植入前遗传学诊断：指从体外受精的胚胎中取部分细胞进行基因监测，排除基因异常后再移植，可以预防遗传性疾病发生。