临床经验

射频消融治疗晚期非小细胞肺癌

黄乃祥，秦海峰，陈溯，盛东生
作者单位:黄乃祥、秦海峰、陈溯、盛东生，北京 军事医学科学院附属医院胸外科，100071
通讯作者:黄乃祥，Email：huangnx@sohu.com
　　肺癌在人类癌症中的发病率及死亡率已位居第一，80%左右的患者确诊时已丧失了手术根治的机会，其中约85%为非小细胞肺癌(NSCLC)，单纯化疗效果并不十分乐观[1]。射频消融毁损治疗是一种微创治疗肿瘤的新技术，近年来广泛应用于肝癌的治疗并取得了较好的效果。军事医学科学院附属医院胸外科自2004年4月至2007年8月采用射频消融治疗晚期非小细胞肺癌373例，取得满意效果，对其疗效及生存率总结分析如下。
　　一、资料和方法
　　1. 病例纳入标准：(1)所有的病例均获得病理学诊断，并确诊为肺癌；(2)按UICC国际NSCLC分期标准属于ⅢB期或Ⅳ期者；(3)所有病例均已经失去开放手术切除机会；(4)血常规、肝肾功能基本正常，无明显出血倾向；(5)具有可测量的客观病灶指标；(6)KPS功能状态评分＞60分。
　　2. 一般资料：自2004年4月至2007年8月军事医学科学院附属医院胸外科住院的肺癌患者373例。其中男209例，女164例；年龄45～87岁，中位年龄(69.2±18.2)岁；中央型肺癌142例，周围型肺癌204例；另有双侧中央与周围混合病灶者27例；术前纤维支气管镜或肺穿刺活检取得病理。病理组织分型：腺癌191例，鳞癌163例，腺鳞癌7例，大细胞癌12例；肺转移癌51例；临床分期：ⅢB期228例，Ⅳ期145例；肿瘤直径2.5～12.0 cm；病灶在4.0 cm以下82例，4.1～7.5 cm 247例，7.6～10.0 cm 40例，10 cm以上4例；病灶距离肺门＞1 cm的282例，＜1 cm或与肺门相连的91例；KPS评分70分(60～90分)。19例采用C型臂X线透视引导；12例使用超声定位引导；42例经胸腔镜或开胸直视下进行，其中9例为常规手术开胸后发现胸膜转移或其他原因不能切除而转为射频消融治疗，31例因肿瘤部位有肩胛骨遮挡或位于纵隔侧经皮穿刺难于接近而选用经胸腔镜直视下射频消融。其余300例均在CT引导下完成。
　　3. 治疗方法：射频消融治疗采用美国RITA1500射频发射器，发射频率460 kHz，最大功率250 W，RITA StarBurst XL电极针，由九根微电极组成，其中五根电极利用电偶原理实时显示消融点温度，微电极展开后最大直径2.5～5.0 cm(可调)。利用RITA专用软件可同时记录治疗过程中的功率、阻抗以及五个消融点的实时温度。患者术前4 h禁食，适当使用镇静剂，CT床上根据肿瘤位置选择合适体位，放置定位光栅于胸壁近肿瘤部，低剂量扫描确定肿瘤穿刺层面并选择穿刺点、进针方向，测量进针深度，避开肋骨，尽量选择垂直进针。皮肤消毒铺巾，局麻并加用少量基础麻醉，将射频治疗针经皮穿刺插入肿瘤内设定位置，确认无误后，将电极从2.5 cm、3.5 cm、5 cm分次从针鞘退出，呈伞状张开分布于肿瘤内，按2.5 cm，70 ℃ 10 min；3.5 cm，80 ℃ 5 min；　5 cm，90 ℃ 5 min给予射频序贯治疗，初始功率30 W，以后如果实际功率大于设定功率时将设定功率增加10 W，最大至90 W；对于直径＞4 cm者，需根据肿瘤的立体构象行多点治疗，尽量使消融范围超过肿瘤1 cm。术后平卧24 h，一周内做增强CT扫描，复查肿瘤标志物。
　　4. 疗效评价标准：(1)近期疗效评价采用WHO实体瘤近期客观疗效判定标准：分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和进展(PD)；分别于手术后1周、1个月、3个月、6个月行CT检查观察瘤体改变情况。(2)随诊观察患者生存期确定从第一次射频治疗或化疗开始计算，至死亡或末次随访时间结束。观察指标：中位生存时间、1年生存率、2年生存率。有37例失访，均按死亡计数。
　　二、结果
　　1. 近期疗效：可评价病例336例，共384个病灶。有37例患者资料不全或失访，其中ⅢB期16例，Ⅳ期21例。消融后早期病灶水肿影像检查肿瘤体积增大，一般于3个月后开始缩小，消融后一年检查结果见表1。
 
表1　336例患者近期疗效比较(例)
肿瘤大小
CR
 
PR
 
NC
 
PD
合计
ⅢB
Ⅳ
 
ⅢB
Ⅳ
 
ⅢB
Ⅳ
 
ⅢB
Ⅳ
≤4.0 cm
16
2
 
26
32
 
1
0
 
0
0
77
4.1～7.5 cm
1
3
 
130
40
 
30
18
 
4
3
229
7.6～10 cm
0
0
 
0
0
 
12
4
 
2
10
28
>10 cm
0
0
 
0
0
 
0
0
 
0
2
2
合计
17
5
 
156
72
 
43
22
 
6
15
336
 
 　　全部病例中CR 22例，PR 228例，NC 65例，PD 21例。癌胚抗原(CEA)不同程度下降312例，占83.65%(312/373)，有效率(CR＋PR＋NC/CR＋PR＋NC＋PD)为84.45%(315/373)。
　　2. 随访结果：随访时间从2004年5月到2007年8月，中位生存时间为19.1个月；1年生存者172例，1年生存率60.00%[177/(282＋13)]，2年生存者65例，2年生存率43.75%[70/(148＋12)]；3年生存者17例，3年生存率15.48%[13/(72＋12)]。
　　3. 并发症及不良反应：主要并发症为气胸﹑出血、皮肤烧伤、滞针及非特异性炎症反应等。在本组373例患者中，有22例出现不同程度气胸，4例经穿刺抽气处理，17例未进行处理自愈。1例经闭式引流后治愈；穿刺过程中出现肺出血1例，经处理后好转；滞针1例，少量滴入盐水后顺利将针拔出，Ⅰ度皮肤烫伤1例，胸膜渗出18例，2例胸穿好转，全部病例未出现术后死亡者。该组病例术后均出现不同程度的发热(3～7 d)，给予对症处理后缓解。
　　三、讨论
　　对于ⅢB及Ⅳ期非小细胞肺癌的治疗，在排除手术可能的情况下，目前多采用以铂类为主的联合化疗方案进行治疗。尽管第三代铂类药方案已成为目前治疗NSCLC的标准方案，但化疗的疗效似乎已达到平台期[2]。目前ⅢB期非小细胞肺癌中位生存期为13.6个月，单纯化疗时Ⅳ期非小细胞肺癌中位生存期为34周；Fisher等[3]在2003年发表了同期对ⅢB期肺癌进行放化疗的研究结果，该组的中位生存期为26个月。但是，如果加上Ⅳ期的患者，结果就远没有如此乐观。
　　射频消融治疗作为一种新疗法，近年来才用于肺癌的治疗，射频消融的基本原理为通过电极发出的高频震荡电流使电极周围组织离子随电流变化的方向产生振动，相邻分子互相撞击和摩擦产生热能；加热到45 ℃～50 ℃时，肿瘤细胞内蛋白质变性并发生凝固性坏死，DNA解聚；肿瘤细胞死亡[4]。子电极的局部温度能达到90 ℃，两子电极间的中间部分温度可达到60 ℃，从而保证一次毁损范围可达5.0 cm×5.0 cm×5.0 cm，确保局部肿瘤细胞的灭活；本组的治疗结果显示，射频消融治疗的近期有效率为93.75%，1、2、3年的生存率均取得令人满意的结果。说明射频消融治疗有提高近期疗效的作用。但仍有部分患者治疗效果不明显，分析原因可能是靠近血管的病变组织，由于血液的快速流动将射频产生的热量带走，降低了对局部组织的消融灭活作用。此外，布针位置与计划针道的偏移造成肿瘤组织的遗漏也是降低疗效的主要原因。
　　对于射频消融早期疗效的评价一直缺乏统一的标准。我们在术后一周内做增强CT扫描作为初步疗效判断，射频消融高温使肿瘤组织凝固坏死无血供，增强扫描时无强化表现，临床上更多见的表现是由手术前的明显增强变为增强不均；另外肿瘤标志物的下降也是一个很敏感的观测指标，本组患者中，83.64%的患者在射频消融后CEA明显降低；患者的自觉症状好转，所有患者手术后均感到术前的不良症状好转或消失，分析可能因为肿瘤凝固坏死后肿瘤细胞本身的分泌物减少，从而使患者的全身表现得到改善。
　　如肿瘤靠近血管或瘤体侵及肺门，会造成消融不完全；由于血流的散热作用使靠近血管的电极局部升温困难，达不到灭活的温度；靠近肺门的部分不能彻底消融，具有活性的瘤细胞残留。因此Pennathur等[5]强调选择患者应远离肺门和距离大血管1 cm以上。
　　射频消融治疗的并发症并不多见，多数气胸可在3～7 d内自行吸收，减少气胸发生的最好方法是提高穿刺的准确性，减少进针次数；发生肺内出血者多是贯穿了肺部血管、气管造成了血管气管瘘，此时应果断升温凝血，并及时做好呼吸道清理；皮肤烧伤主要是因为消融时间过长，或者是负极板粘贴太松，只要多加注意即可避免；滞针是最严重的并发症，原因是快速升温使子针周围的组织碳化，撤针时呈楔状夹于众子针中间，使子针不能回收到母针中。一旦发生滞针，不必惊慌，可由侧孔注入少量盐水使针前结痂溶解松动，即可将针拔出，切忌强行暴力拔出。
　　肺癌射频消融的治疗结果很大程度上决定于穿刺布针的准确性，这也是此项工作开展的难点之一；快速准确的进针也可以极大地减少并发症的发生。对于单点消融的定位我们采用活检针与消融针顺序进针；多点消融时采用两针以上的多针消融法，从而保证进针的准确，使穿刺次数减到最少。
　　在射频消融治疗晚期非小细胞肺癌的中远期效果方面，国内外至今还少见报道。我们通过对随访资料的分析发现：实行射频消融治疗的病例，其中位生存时间、1年生存率、2年生存率、3年生存率令人满意；因随访时间较短，5年生存率尚未得到统计，更远期疗效尚待进一步观察。
　　如何使射频治疗和化疗及局部放疗相结合以提高疗效的问题，我们认为对肿瘤的综合治疗也应采取局部治疗与全身治疗相结合的原则。对于晚期NSCLC，尤其是周围型肺癌，先采取局部治疗利用射频消融大面积灭活肿块内癌细胞，减少肿瘤负荷，再进行全身药物化疗，杀灭残存的转移癌细胞；对有肺门﹑纵隔淋巴结或其他转移病灶的患者可结合放疗及其他治疗。在肿瘤得到局部控制的基础上，进一步提高了全身疗效，在提高患者生存时间﹑提高生活质量方面有重要意义。
　　肿瘤的现代治疗观念中，改善生存质量已越来越受到重视，射频消融术对晚期非小细胞肺癌的治疗，由于具有微创﹑疗程短﹑安全可靠﹑效果明显的特点，并且对周围正常组织损伤较小，可望给晚期肺癌患者开辟一条提高生存质量﹑延长生存期的新途径。由于本组治疗在胸外科进行，所以缺乏与化疗方法的同期比较。

参考文献

[1]　彭德清，傅木昌，王志刚，等.经皮射频毁损治疗非小细胞性肺癌初步报告.中国肺癌杂志，2002，5(3)：219－220.
[2]　李勇，张湘茹，孙燕.非小细胞肺癌的化疗进展.癌症进展，2006，4(4)：333－341.
[3]　Fisher MD，D′Orazio A.Concurrent chemoradiotherapy followed by consolidation docetaxel in stage ⅢB non small-cell lung cancer (SWOG 9504).Clin Lung Cancer，2000，2(1)：25－26.[PubMed]
[4]　王秀利，王远东，王建，等.中老年晚期非小细胞肺癌射频损毁治疗与化疗的临床比较.临床肿瘤学杂志，2003，8(6)：405－407.
[5]　Pennathur A， Luketich JD， Abbas G， et al.Radiofrequency ablation for the treatment of stage I non-small cell lung cancer in high-risk patients.J Thorac Cardiovasc Surg，2007，134(4)：857－864. [PubMed]