如何诊断淀粉样变肾病

　　淀粉样变性是一种全身性疾病，其临床与病理表现是由淀粉样物质沉积于全身各脏器所致，肾脏为最常见受累器官之一。该病并不少见，诊断和治疗上有其特殊之处。

　　一、淀粉样物质的分型

　　淀粉样物质包括AL、Aβ_2m、AA、ApoAⅠ、Agel、Ab、AprP、ACys等类型，沉积部位和受累组织各不相同，分别对应于原发性淀粉样变(AL)、透析相关性淀粉样变(Aβ₂m)、继发性淀粉样变(AA)、遗传性淀粉样变等，遗传性淀粉样变根据多种不同的前体蛋白分为不同类型，均由编码基因突变所造成。表1为不同类型淀粉样变对应的前体蛋白和常见受累组织。

 

 

　　AL、AA和部分遗传性淀粉样变(如Fibrinogen Aα淀粉样变、ApoAⅠ淀粉样变、ApoAⅡ淀粉样变和溶菌酶性淀粉样变)常累及肾脏，表现为蛋白尿、肾病综合征，部分缓慢进展为肾功能不全，神经系统受累少，其中绝大部分为AL型；ATTR淀粉样变、芬兰裔淀粉样变多累及神经系统，其中ATTR也可影响肾脏，但症状轻，多不典型；ACys一般累及脑血管，可反复脑出血；Aβ₂m则多见于长期透析患者，常见腕管综合征。本文主要对于易累及肾脏的淀粉样变类型进行讨论。

　　二、不同类型淀粉样变的诊断及鉴别

　　淀粉样变肾病的诊断主要依据肾脏病理。光镜下淀粉样物质可沉积于肾脏各部分，以肾小球病变为主。初期系膜区无细胞性增宽，晚期毛细血管基底膜增厚，大量无结构的淀粉样物质沉积，呈嗜伊红均质状。肾小管基膜、肾间质、肾小血管均可受累。刚果红染色阳性，偏光显微镜下呈苹果绿双折光现象。电镜下可见细纤维状结构(直径8～10 nm，长度30～100 nm)，无分支，僵硬，排列紊乱。高锰酸钾预处理试验：AL及其他部分类型淀粉样变刚果红染色仍阳性，AA转为阴性，该法简便易行，但有一定误差。如高锰酸钾预处理试验刚果红染色转阴，免疫组化AA蛋白抗体阳性，结合临床可诊断为AA。高锰酸钾预处理试验刚果红染色仍阳性，且AA蛋白阴性者，需加做单克隆Kappa和Lambda抗体免疫组化检查，如检测阳性，诊断为AL，如检测阴性，需进一步检查以确定是否遗传型淀粉样变，但应注意现有的轻链抗体可能因其轻链结合部位不同，以致部分AL免疫组化检测为假阴性。对于遗传性淀粉样变，我们常规排查易致肾脏受累的类型，Fibrinogen Aα淀粉样变、Apo AⅠ淀粉样变、ApoAⅡ淀粉样变和溶菌酶性淀粉样变，必要时ATTR也应考虑。详细询问家族史十分重要，上述淀粉样变均为常染色体显性遗传，但可能只有50%患者在起病时能提供阳性家族史，且多中年起病。在进行Fibrinogen Aα、ApoAⅠ、ApoAⅡ、溶菌酶及ATTR免疫组化的染色前，可能需对组织使用甲酸或去糖基化预处理。最后DNA基因测序确证特定基因的突变是疾病确诊的最终依据。

　　AL是最常见和发病比率最高的淀粉样变，既往由于对疾病的认识尚不够深入或检测方法的限制，部分遗传性淀粉样变可能被误诊为AL，鉴于AL和遗传性淀粉样变的治疗手段和预后不同，某些遗传性淀粉样变患者预后优于AL，且一些特定类型遗传性淀粉样变通过移植治疗可治愈，因此对于这部分高锰酸钾预处理试验刚果红染色阳性，且AA蛋白阴性患者，我们应尽量明确其诊断。

　　三、淀粉样变肾病的临床表现及诊断

　　1. AL型淀粉样变：由于发病率最高和最常见，现重点讨论AL型淀粉样变。AL的发病率在美国每年是9/100万，男性多于女性，平均诊断年龄分别为65岁和62岁，多发性骨髓瘤(MM)患者约10%合并AL，轻链型MM合并AL可达20%，部分AL合并巨球蛋白血症(WM)或轻链沉淀病(LCDD)。上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏内科诊断85例AL中，男52例，女33例，男/女为1.58∶1，平均年龄(55.7±11.2)岁，12例(14.1%)合并MM。

　　肾脏为AL最常见受累器官。其临床进程为：(1)临床前期：无症状，仅在病理检查时发现；(2)单纯蛋白尿期；(3)肾病综合征期；(4)肾功能衰竭期。高血压、血尿少见。本组85例AL，58例(68.2%)肾病综合征，33例(38.8%)肾功能受累(其中终末期肾衰竭20%)；22.4%镜下血尿，20%伴高血压；肾外表现多见，巨舌(13/85)、肝脾肿大(16/85)、皮肤紫癜瘀斑(2/85)、左室肥厚或舒张功能减退-均不伴高血压(18/85)、下肢静脉血栓及肺栓塞(6/85)、甲减(3/85)，反复直立性低血压(6/85)纤维蛋白溶解亢进(1/75)等。

　　肾病综合征患者如有以下特点，临床考虑AL可能：(1)中老年患者；(2)大量非选择性蛋白尿；(3)多无镜下血尿；(4)多无高血压，且易出现低血压尤其是直立性低血压；(5)严重肾功能衰竭时仍存在肾病综合征；(6)肾脏体积增大，即使慢性肾衰终末期肾脏体积也无缩小；(7)伴肾静脉血栓。

　　AL确诊依据肾脏病理(详见上文)。光镜下少数AL肾小球毛细血管袢可出现类“毛发”样或“梳齿”样改变，要注意与膜性肾病鉴别。电镜尤其有助于鉴别早期的AL。无条件肾穿者，可直肠活检(取材至黏膜下层)，如证实为AL且临床表现肾病综合征，可诊断肾AL。皮肤、淋巴结活检也可行，但其与肾AL的关联性不如直肠活检。本组患者经肾穿证实78例，直肠黏膜下活检3例，颌下肿块、颌下淋巴结及颌下腺活检各1例，皮肤活检1例。AL患者，常规检测血、尿免疫蛋白电泳，可有M蛋白(本组约38%)，文献报道，未检出M蛋白和浆细胞正常的患者中，免疫荧光法可检测到骨髓中单克隆的浆细胞，故有作者认为，用足够敏感方法，所有AL都可检出M蛋白。

　　2. 其他类型遗传性淀粉样变肾病：其他类型遗传性淀粉样变肾病与AL临床特点有一定区别。Fibrinogen Aα淀粉样变患者中，其淀粉样物质主要沉积于肾小球，极少累及血管和小管间质，不累及心脏，高血压、肾功能受累较常见，部分患者也可检出M蛋白，家族史常不明确。溶菌酶型淀粉样变常累及消化道如胃肠道、肝脏，可发生肝破裂、出血及胃肠道出血，肾脏常表现高血压、蛋白尿、肾病综合征，淀粉样物质可沉积于肾小球、毛细血管、间质。ATTR外周、自主神经病变及心肌病变多见且严重，肾脏淀粉样变不少见但多较轻。

　　AL治疗主要是化疗包括常规化疗和大剂量化疗(HDT)加自体外周血干细胞移植(ASCT)；AA的治疗应针对原发病治疗，秋水仙碱可抑制AA蛋白的合成和分泌；透析相关性淀粉样变性尚缺乏特效疗法，选用生物相容性较好的高通透性膜可能有助于减少β₂-MG合成和释放；原位肝移植可使ATTR淀粉样变患者循环中的异常致淀粉样变蛋白消失，临床症状改善，肾损者移植后蛋白尿多无明显变化，但SCr水平可较长时间保持稳定，纤维蛋白原Aα相关淀粉样变肝移植治疗经验不多。终末期肾衰竭(ESRD)患者透析治疗可改善预后，淀粉样变相关的维持性透析患者中位生存时间约8.5个月。