糖尿病肾病的诊断治疗

　　糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最重要的微血管并发症之一。文献记载，1型糖尿病患者DN发病率在20世纪40年代前约为40%～50%，50年代后下降至25%～30%，2型糖尿病患者中DN发病率差异很大，受种族等因素影响，一般也在25%左右。由于糖尿病在西方国家发病率很高，DN在这些国家已成为导致终末期肾衰竭(ESRF)的首位疾病，约占25%～45%。近年我国糖尿病及DN发病率也在显著上升，据中华医学会糖尿病分会对1991至2000年全国糖尿病住院患者慢性并发症调查，DN占33.6%，另据中华医学会肾脏病分会1999年透析移植登记资料，DN在我国透析患者中占第二位，约为13.3%，仅次于肾小球肾炎。所以，认真防治DN已成为我国医务工作者面临的一项重要任务。

　　一、发病机制

　　DN的主要病变在肾小球，表现为基底膜(GBM)增厚及系膜基质增宽，即肾小球内细胞外基质(ECM)蓄积，这可由ECM合成增多和(或)降解减少引起，可能与下列因素相关。

　　1. 糖代谢紊乱：在高血糖状态下，蛋白质能通过非酶糖基化反应与葡萄糖共价结合形成稳定的糖基化终产物(AGEs)。AGEs能与肾小球细胞(如系膜细胞)上的受体结合，刺激细胞分泌转化生长因子-β(TGF-β)及结缔组织生长因子(CTGF)，增加ECM合成；同时，肾组织的ECM蛋白(如基底膜及肾小球系膜中的胶原Ⅳ)也能发生非酶糖基化反应，糖基化的ECM将抵抗酶降解。

　　高血糖还能活化血管平滑肌及内皮细胞的β同种型蛋白激酶C，继而激活细胞内转录因子，启动ECM mRNA转录，使ECM合成增加；此外，蛋白激酶C尚能促进血管内皮细胞合成纤溶酶原激活剂抑制剂(PAI-1)，抑制纤溶酶合成，减少基质金属蛋白酶(MMPs)产生，阻止ECM降解。

　　2. 血流动力学异常：糖尿病可通过多种机制(包括糖代谢异常、血管活性物质作用、肾小球和肾脏体积增大等)导致肾脏血流动力学变化，其中以肾小球内高压、高灌注及高滤过(“三高”)最重要。“三高”将损伤足细胞，使足细胞从GBM上剥脱，诱发大量蛋白尿；并将刺激系膜细胞合成ECM，促进肾小球硬化。

　　3. 细胞因子及血管活性物质作用：糖尿病时，肾小球内皮、系膜及上皮细胞能在某些物理因素(如肾小球内血流动力学变化)及化学物质(如高血糖及AGEs等)作用下，合成及释放多种细胞因子(如TGF-β、CTGF、胰岛素样生长因子-1、血小板源生长因子、成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子及肿瘤坏死因子-α等)及多种血管活性物质(如血管紧张素Ⅱ、内皮素等血管活性肽，及前列腺素、血栓素等血管活性酯)。这些因子及活性物质能改变肾脏血流动力学，促进细胞肥大及ECM蓄积，以及诱发细胞转分化，而参与DN发病。

　　4. 遗传因素影响：遗传因素对DN发病也具有重要作用，糖尿病患者中DN发病的家族聚集性，及不同种族间DN发病的显著差异性，均提示了这一遗传作用。

　　近年，血管紧张素转换酶(ACE)基因和葡萄糖转运蛋白-1(GLUT-1)基因多态性与DN发病的关系已备受重视，发现ACE基因DD型和GLUT-1基因Xba-1(－)等位基因与DN发病密切相关。ACE基因可能通过肾素-血管紧张素系统或胰岛素拮抗等途径参与DN发病。GLUT-1是肾小球系膜细胞的主要葡萄糖转运体，携带Xba-1(－)等位基因者能通过高表达GLUT-1，促进大量葡萄糖进入胞内，刺激肾小球细胞肥大及ECM合成而诱发DN。具有上述遗传背景的患者，即使早期将血糖控制在良好水平，也难阻挡DN发生。

　　二、病理表现

　　1型及2型糖尿病患者DN病理改变基本相似。肉眼观察患者肾脏体积常增大，即使已发展到慢性肾衰竭者早期，部分患者肾脏体积仍大于正常。肾组织标本显微镜检查所见如下。

　　1. 光学显微镜检查：(1)肾小球病变：肾小球肥大，GBM增厚(这常为DN最早病理改变)，系膜基质增多及系膜区增宽，却无明显细胞增生为本病特点。有时尚可见肾小球毛细血管血管瘤，及肾小球内渗出性病变如肾小囊滴(capsular drop，血浆成分渗入肾小囊上皮与基底膜间)和纤维素帽(fibrin cap，血浆成分渗入肾小球毛细血管壁内皮与基底膜间)等。晚期将进展至肾小球硬化。据肾小球系膜病变特点可将DN分为如下两型：①弥漫性肾小球硬化症：系膜基质弥漫增多，GBM增厚；②结节性肾小球硬化症：在弥漫性肾小球硬化症病变基础上，出现Kimmelstiel-Wilson结节(常位于肾小球边缘部位系膜内，呈圆形或椭圆形，镀银染色可见同心圆层状结构，明显压迫周围毛细血管)。一般认为前者并非DN特异病变，而后者却为DN特有，可是，以后发现骨髓瘤肾病肾小球系膜亦可出现结节，故仍需鉴别。(2)肾小管病变：表现为肾小管基底膜(TBM)增厚，与GBM增厚常同时发生。(3)肾血管病变：主要表现为肾小球入球及出球小动脉玻璃样变。近来，我们用抗大鼠血管内皮细胞特异抗体JG12，对1型DN模型大鼠肾组织进行免疫组化染色研究，发现DN早期肾小球内毛细血管丛尚无变化时，肾小管周的毛细血管床即已显著丢失，这可能即是DN早期导致肾小管功能障碍(详见下文)的重要机制。(4)肾间质病变：早期为单个核细胞浸润，后期胶原Ⅰ、Ⅲ等ECM成分沉积，致成肾间质纤维化。

　　2. 电子显微镜检查：是早期诊断DN的主要手段，因为电镜检查发现GBM增厚远比光镜敏感，并能对其厚度进行定量测定。在临床出现大量蛋白尿时，还可见肾小球脏层细胞足突融合。DN并无电子致密物沉积。

　　3. 免疫荧光显微镜检查：在1型糖尿病患者，常能见IgG及白蛋白等血浆蛋白成分在GBM上呈线样沉积，有时还可沉积于TBM及肾小囊基底膜。此沉积机制不完全清楚，一般认为是血浆蛋白成分对上述基底膜的非特异黏附，并非免疫机制参与。而2型糖尿病患者的肾组织免疫荧光检查多无此表现。

　　见到IgG于GBM上呈线样沉积，即需与抗GBM抗体所致Ⅰ型急进性肾炎及Goodpasture综合征鉴别，除临床及实验室资料外，GBM上是否同时伴随白蛋白线样沉积也是鉴别关键(Ⅰ型急进性肾炎及Goodpasture综合征均无白蛋白沉积)。

　　三、临床表现

　　1987年Mongensen建议将1型糖尿病所致肾损害分为5期，约每5年进展一期，该分期法现已被临床医师广泛使用。其实，2型糖尿病肾损害过程也与此相似，只不过2型糖尿病患者肾损害进展比1型快(约每3至4年进展一期)，这可能与2型糖尿病多发生于中、老年人，肾脏已有退行性变，且常合并高血压及高脂血症相关。现将这5期的临床表现简述如下。

　　1. 肾小球高滤过期：此期主要表现为患者肾小球滤过率(GFR)增加，可增加约20%～40%，同时肾脏体积增大。如果及时纠正患者高血糖，上述变化仍可逆转。此期病理检查除可见肾小球肥大外，无其他器质性病变。

　　2. 无临床表现的肾损害期：此期可出现间断微量白蛋白尿，患者休息时尿白蛋白排泄率(UAE)正常(＜20 μg/min或＜30 mg/d)，应激时(如运动)即增多超过正常值。在此期内，患者GFR可仍较高或已恢复正常，血压多正常。此期病理检查已可发现(常需电镜检查确定)肾小球早期病变，即GBM轻度增厚及系膜基质轻度增宽。

　　3. 早期糖尿病肾病期：出现持续性微量白蛋白尿为此期标志，即使患者未处于应急状态UAE亦达20～200 μg/min或30～300 mg/d水平，但是做尿常规化验蛋白定性仍阴性。此期患者GFR大致正常，血压正常或升高。病理检查GBM增厚及系膜基质增宽已更明显，小动脉壁出现玻璃样变。

　　以前强调，从这期起肾脏病变已不可能逆转，但是这一观点必须修正。已观察到1型糖尿病模型大鼠作胰岛移植术使血糖正常数月后，增宽的肾小球系膜能完全恢复正常；患病近20年的1型糖尿病患者进行胰腺移植使血糖恢复正常10年后，原来增厚的GBM及TBM减轻、乃至恢复正常，增宽的系膜基质显著减少，Kimmelstiel-Wilson结节消失。所以，只要将血糖持续控制正常，肾小球通过一段时间的重塑(使ECM的降解超过合成)，仍可能将病变修复。

　　4. 临床糖尿病肾病期：从尿常规检验蛋白定性阳性开始糖尿病肾损害已进入该期，而且，常在此后2至3年病情迅速进展至大量蛋白尿(＞3.5 g/d)及肾病综合征，患者出现重度皮下水肿及大量腹腔积液、胸腔积液，利尿治疗相当困难。此期患者血压常升高，GFR开始下降，出现大量蛋白尿后下降更迅速(有报道每年可下降2～20 ml/min，平均下降12 ml/min)。病理检查肾小球病变更重，部分肾小球已硬化，且伴随出现灶状肾小管萎缩及间质纤维化。

　　5. 肾衰竭期：进入临床糖尿病肾病期后数年，患者即可发展至肾衰竭，伴随出现肾性贫血。DN患者常与多数原发性肾小球疾病患者不同，虽已进入慢性肾衰竭，但是尿蛋白量却不减，仍然呈现肾病综合征。这一特点将会增加晚期DN患者做肾脏替代治疗的困难，因为将更难维持患者营养，更易出现多种并发症。此时若做病理检查，只能见到晚期肾脏病变，即多数肾小球硬化、荒废，多灶性肾小管萎缩及间质纤维化。

　　现将上述5期糖尿病肾损害的主要临床及病理表现总结于表1。

 

　　注：GFR：肾小球滤过率；UAE：尿白蛋白排泄率；GBM：肾小球基底膜

 

　　四、诊断及鉴别诊断

　　1.  诊断：糖尿病病史数年出现持续性微量白蛋白尿(UAE常在20～200 μg/min或30～300 mg/d间)，即应疑诊“早期DN”；如果病史更长，尿蛋白阳性，甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征，即应考虑“临床DN”诊断。疑难病例应进行肾穿刺病理检查，若肾小球并无明显细胞增生，而系膜基质弥漫增宽及GBM广泛增厚(早期需靠电镜检查证实)，尤其出现Kimmelstiel-Wilson结节时，诊断即可确立。

　　DN及眼底病变均为糖尿病的微血管并发症，二者常并存，文献报道1型及2型糖尿病继发DN呈现蛋白尿的患者，伴发眼底病变者分别为100%及50%～60%，故检查有无糖尿病眼底病变(尤其微血管瘤)对DN诊断及鉴别诊断有一定帮助。

　　近年文献报道，在DN早期(甚至于持续性微量白蛋白尿出现前)即可出现近端肾小管重吸收功能障碍，表现为尿β2-微球蛋白(β2-mG)、视黄醇结合蛋白(RBP)、α1-微球蛋白(α1-mG)及β2-糖蛋白1(β2-G1)等小分子蛋白排泄增多，这些检验对DN早期诊断也有一定参考意义。

　　2. 鉴别诊断：与高血压肾病鉴别：2型糖尿病常与高血压并存，两者均可继发肾损害，故此二病并存病例出现蛋白尿时即需鉴别。鉴别要点：(1)病史长短：糖尿病或高血压导致蛋白尿一般均需持续患病10年以上，病史过短者难以考虑。(2)尿蛋白量：高血压导致的良性小动脉性肾硬化症尿蛋白量不多，一般在1 g/d左右，不会出现大量蛋白尿；而DN出现蛋白尿后，2至3年即可进展至大量蛋白尿，并导致肾病综合征。(3)肾功能变化：高血压肾病常首先出现远端肾小管浓缩功能障碍，然后出现肾小球功能损伤；而DN的肾小球及肾小管功能损害却往往平行出现。(4)眼底病变：两者眼底病变不同，如果见到糖尿病眼底病变(尤其微血管瘤)将首先支持DN。(5)肾脏大小：DN肾脏体积常增大，甚至慢性肾衰竭早期部分患者肾脏仍大于正常；而良性小动脉性肾硬化症患者肾功能正常时肾脏大小正常，出现慢性肾衰竭后肾脏缩小。(6)肾组织病理检查：二者临床鉴别困难时就必须进行肾穿刺，病理检查可准确将二者鉴别。高血压所致肾脏病变主要为肾小球前小动脉硬化(入球小动脉玻璃样变，小叶间动脉及弓状动脉肌内膜增厚)及其继发的肾实质缺血性病变(肾小球缺血性皱缩及硬化等)，与前述DN病理表现十分不同。当然，如果两病并存很久(如10年以上)，两病的肾损害即可能同时存在，此时肾病进程将会加速。

　　与糖尿病并存其他肾小球疾病鉴别：有下列情况即应考虑糖尿病并存其他肾小球疾病：(1)糖尿病病史过短。(2)血尿突出(肉眼或大量镜下血尿)，为变形红细胞性血尿(DN肾病综合征继发肾静脉血栓时也可出现肉眼或大量镜下血尿，但为均一红细胞性血尿)。(3)无大量蛋白尿即出现慢性肾衰竭。(4)大量蛋白尿数年，肾功能却仍然正常。(5)肾功能迅速坏转。(6)无糖尿病眼底视网膜血管病变。此时应做肾穿刺，唯病理检查才可作出准确鉴别。

　　五、预防及治疗

　　1.  预防糖尿病肾病发生及延缓糖尿病肾病进展的措施

　　(1)控制高血糖：从糖尿病早期即开始饮食及药物治疗控制好高血糖，是阻止DN发生及发展的重要措施。控制高血糖一定要严格达标，不少患者也在进行治疗，但是并未将疾病指标控制到目标值，这仍无法预防DN发生及延缓其发展。糖尿病治疗的靶目标值如下：空腹血糖应＜6.1 mmol/L(110 mg/dl)，餐后血糖应＜8.0 mmol/L(144 mg/dl)，糖化血红蛋白应＜6.2%。

　　(2)应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：糖尿病患者从出现微量白蛋白尿起，无论有无高血压均应服用ACEI，该类药不但能降低系统高血压，而且能通过血压依赖性肾小球血流动力学效应(降低系统高血压而间接降低球内“三高”)、非血压依赖性肾小球血流动力学效应(扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉而直接降低球内“三高”)及非肾小球血流动力学效应(改善肾小球滤过膜选择通透性、保护肾小球足细胞及减少肾小球内ECM蓄积)而有效地减少尿蛋白及延缓肾损害进展。许多高水平的循证医学试验(如验证卡托普利对1型DN疗效的ACEI试验，及验证雷米普利对2型糖尿病早期肾损害疗效的micro-HOPE试验等)都已充分证明了它们在防治DN上的确凿效果。

　　20世纪90年代后，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类药问世，它们具有与ACEI类似的抗高血压及肾脏保护效应，已被广泛应用于DN防治。近年已完成了一些高水平的循证医学试验，证实它们在防治DN上确具良好疗效(在早期DN，有MARVAL试验验证了缬沙坦疗效、IRMA2试验验证了厄贝沙坦疗效；在后期DN，有RENAAL试验验证了氯沙坦疗效、IDNT试验验证了厄贝沙坦疗效)，并证实其疗效与ACEI相当(在早期DN上，CALM试验已验证坎地沙坦与赖诺普利疗效一样；在后期DN上，DETAIL试验已验证替米沙坦与依那普利疗效一样)。这里需要特别强调一下替米沙坦及厄贝沙坦，这两种药不但具备ARB的上述作用特点，而且它们还是过氧化酶体增殖物激活受体(PPARg)的部分激动剂，因此能改善胰岛素抵抗及脂质代谢紊乱。与噻唑烷二酮类PPARg完全激动剂比较，这两种药不具备后者致脂肪细胞肥大及水钠潴留的缺点，所以尤其适用于2型糖尿病合并高血压和(或)DN患者的治疗。为有效发挥肾脏保护效应，如果患者能够耐受，ACEI或ARB应逐渐加大剂量(ACEI加量困难时，可改加ARB，两药联用)，乃至加到治疗高血压的常规起始剂量4倍，如此才能有效抑制组织局部肾素-血管紧张素Ⅱ，保护脏器。

　　(3)控制高血压：凡是合并系统高血压的患者，都要积极控制血压，降压是延缓DN患者肾损害进展的重要措施之一。前文已叙，降低系统高血压即能间接降低球内“三高”，从而减少蛋白尿及延缓肾损害进展。治疗高血压也要严格达标，需将血压降达130/80 mm Hg；出现DN后，根据MDRD循证医学试验提供的证据，若尿蛋白＜1.0 g/d，可仍将血压控制达130/80 mm Hg，若尿蛋白＞1.0 g/d，则需将将血压控制达125/75 mm Hg。必须严格遵从。具体进行降压治疗时，可参考下列原则选药：首选ACEI或ARB配合小剂量利尿剂治疗(肌酐清除率>25 ml/min时可用噻嗪类利尿剂，<25 ml/min时需用袢利尿剂)，轻度排钠利尿可提高ACEI及ARB降压疗效，但必须注意勿导致脱水。若此基础治疗不能使血压达标，则应再依次配伍下列降压药物：加钙通道阻滞剂(CCB)，包括双氢吡啶类或非双氢吡啶类CCB；如仍效差，心率快者(＞70次/min)加β受体阻滞剂或α受体及β受体阻滞剂，心率慢者改非双氢吡啶类CCB为双氢吡啶类CCB；如降压还不满意，最后加α受体阻滞剂或其他降压药(如中枢性降压药及外周血管扩张药等)。

　　除上述配伍用药原则外，还应注意：①除非血压极高必须迅速降压而临时应用短效药外，一般都选用长效降压药。②配合药物治疗，必须严格限制食盐(尤其应用ACEI及ARB时)。③长期应用降压药时，要注意药物对糖、脂及嘌呤代谢的影响(利尿剂及β-受体阻滞剂可能升高血糖及血脂，2007年欧洲高血压学会及心脏病学会制订的高血压治疗指南不推荐将这两类药作为首选药用，ACEI及α-受体阻滞剂作用相反；利尿剂能减少尿酸排泄，可能升高血尿酸，ARB中氯沙坦作用相反)。

　　(4)控制高血脂：动物实验发现高脂血症能加重肾损害，降低高血脂对肾脏具有保护作用。糖尿病患者常合并高脂血症，出现DN肾病综合征时高脂血症常更重，故需治疗。糖尿病患者高脂血症治疗的目标值是：总胆固醇＜4. 5 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇＜2.5 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇＞1.1 mmol/L，甘油三酯＜1.5 mmol/L。对保护靶器官而言，降低总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇尤为重要。

　　治疗高脂血症需药疗加食疗。药物治疗上，以血清胆固醇增高为主者，宜选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶类药(即他汀类药，如辛伐他汀、普伐他汀及氟伐他汀等)；以血清甘油三酯增高为主者，宜选用纤维酸衍生物类药(即贝特类药，如苯扎贝特等)。如果血清胆固醇及甘油三酯均增高，此时不宜轻易将他汀类药(唯氟伐他汀除外，这与其主要通过肝脏细胞色素P450同工酶2C9通路、而非3A4通路代谢相关)与贝特类药合用，两药联合应用、尤其剂量较大时有可能引起严重肝损害和(或)肌溶解。此时，若无法选用氟伐他汀与贝特类药合用，则可仅用他汀类药物治疗(因为胆固醇对器官损害危害大，故应首先减低胆固醇，而且他汀类药在一定程度上也能降低甘油三酯)。在饮食治疗上，要少食富含胆固醇及饱和脂肪酸的食物(主要为动物油脂)，而要多食富含多聚不饱和脂肪酸的食物(如富含η6亚油酸的植物油，及富含η3亚麻酸的深海鱼油)。

　　(5)限制蛋白质入量：DN患者限制饮食蛋白质入量，能减少蛋白质从肾小球滤过，减轻入球小动脉扩张，从而降低肾小球内“三高”(高压、高灌注及高滤过)，延缓肾小球硬化进展；还能减少肾小管对蛋白质的重吸收，及这些蛋白成分对肾小管上皮细胞的活化，从而减少肾小管上皮细胞对炎症介质及促纤维化因子的合成及释放，减轻肾间质炎症及纤维化。根据美国糖尿病协会建议，肾功能正常的临床DN期患者，蛋白质入量应减少至0.8 g·kg^－1·d^－1；而肾功能不全发生后即应给予低蛋白饮食，即0.6 g·kg^－1·d^－1。实施低蛋白饮食时，需避免营养不良发生，关键措施是：①保证每日热量达125～146 kJ/kg(30～35 kcal/kg)；②保证必需氨基酸、组氨酸及酪氨酸(肾衰竭时这些氨基酸容易缺乏)的足量供应，最好服用α酮酸-氨基酸制剂ketosteril(国内商品名为开同)；③密切监测患者治疗依从性及营养指标变化，相应调整治疗。

　　2. 糖尿病肾病治疗的最新探索

　　近年来国外资料显示，阻止DN进展的药物已不再限于上述类药，下面4类新药的研究已取得不同程度进展，将可能为DN的治疗开创更广阔的前景。

　　(1)舒洛地特(sulodexide)：1974年最早在意大利上市，是一种高纯度糖胺聚糖类药，是由肝素片断(硫酸艾杜糖糖胺聚糖，占80%)和硫酸肤质(占20%)组成，有口服及肌肉注射制剂。吸收后可以特异性地附着于血管内皮，具有保护血管内皮的作用如：维持血管壁正常通透性、抑制血管内皮细胞增殖等作用；还具有全面的抗血栓作用包括：抗血液凝固、促纤维蛋白溶解、抗血小板活化及聚集、降低血脂、降低血液黏滞度等药理作用。国外从1992年起开始应用舒洛地特治疗糖尿病血管病变，从1994年起开始治疗DN，2002年报道的Di.N.A.S试验，更揭示出舒洛地特可以有效持久地降低1型及2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率。该类药已经进入中国市场。

　　(2)糖基化终末产物抑制剂(AGE inhibitors)：包括如下几类药物：①AGE生成抑制剂，如氨基胍、吡多胺等。氨基胍因不良反应明显，已于21世纪初停止临床试验；吡多胺已受国外多中心临床试验验证，能显著改善肾功能，而无明显不良反应；②AGE交联分解剂，如alagebrium(ALT-711)及N-苯基噻唑(N-phenyl-1，3-thiazolium bromide，PTB)，前者正在国外进行2期临床试验；③AGE受体拮抗剂，如可溶性AGE受体及AGE受体抗体等，尚在试验中。

　　(3)蛋白激酶C抑制剂(PKC inhibitors)：Ruboxistaurin是对活化PKCβ亚型具有高选择性的抑制剂，口服给药。自1996年起很多临床试验显示其对糖尿病微血管病变，包括视网膜病变、神经病变及肾脏病可能具有治疗作用，2004年临床试验(NCT00044148)得出肯定结论，用其治疗2型DN有效。

　　(4)抗纤维变性类药物(antifibrotics)：为新型抗纤维化药物，包括骨形成蛋白-7(BMP-7)，肝细胞生长因子(HGF)，Relaxin(为胰岛素样生长因子家系成员)吡非尼酮(pirfenidone)，及抗TGFβ抗体。吡非尼酮能口服给药，治疗DN的临床试验(NCT00063583)正在进行中。抗TGFβ抗体治疗Ⅰ期DN的临床试验也在进行中。

　　3.对糖尿病肾病所致肾病综合征及终末肾衰竭的治疗

　　(1)对肾病综合征的治疗：DN所致肾病综合征只能对症治疗-利尿消肿，而且利尿消肿比原发性肾病综合征困难。DN导致的肾病综合征，常需先静脉滴注胶体液扩容，再静脉注射袢利尿剂(呋塞米或布美他尼等)才能获利尿效果。应用静脉胶体液时要注意：①宜首选低分子右旋糖酐(分子量20～40 kD)或羟乙基淀粉代血浆(706代血浆，分子量25～45 kD)，如此分子量的胶体物质既能扩容又能渗透性利尿，两者兼顾。②要用含葡萄糖而不含氯化钠的胶体液，以免加重水钠潴留，不过此时必须加适量胰岛素入点滴瓶以帮助利用葡萄糖(肾功能正常时可1 U胰岛素比4 g葡萄糖输注，肾功能不全时胰岛素用法详见下述)。③若尿量少于400 ml/d时，要禁用上述胶体液，以免造成渗透性肾损害。此外，患者必须严格采用低盐饮食(食盐3 g/d)。必须反对盲目输注血浆或血浆制剂(如白蛋白)。若用其扩容利尿，不但价格昂贵，而且利尿效果不如上述胶体液；若用其改善营养，因其输注后反馈抑制肝脏蛋白合成，并很快(1～2 d)从肾脏排出或降解，亦难奏效。长期滥用血浆或血浆制剂还会加重肾损害，因为当其经肾脏排泄时，会加重肾小球内“三高”，损伤肾小球致成蛋白超负荷肾病；并会增加肾小管蛋白重吸收，促进肾小管-间质病变进展。如果患者水肿(及体腔积液)极重而上述治疗措施无效时，还可采用血液透析超滤脱水消肿。若患者存在血容量不足，超滤时应十分小心避免低血压，在超滤前适量补充胶体液及控制好超滤速度和量，是避免低血压的主要环节。

　　(2)对终末期肾衰竭的治疗：同其他肾脏病导致的ESRF患者一样，此时只能进行肾脏替代治疗包括血液透析(HD)、腹膜透析(PD)及肾移植。DN导致的ESRF要比其他肾脏病所致ESRF开始透析早，因为糖尿病很易继发严重心、脑血管及神经病变，透析过晚将影响患者生活质量及生存率。一般认为DN开始透析的指征应是：血清肌酐＞530 μmol/L(6 mg/dl)；肌酐清除率＜15～20 ml/min。DN患者进行透析时选HD或PD皆可，它们各有优缺点。HD的主要缺点是：糖尿病患者常继发冠状动脉硬化性心脏病，HD将增加心脏负担；糖尿病患者常有动脉粥样硬化，动静脉造瘘易失败。PD的主要缺点是：DN所致ESRF患者常伴肾病综合征，患者血浆蛋白低，PD丢失蛋白易加重营养不良；糖尿病患者抵抗力差，PD易发生腹膜感染。由于糖尿病患者心血管疾病常见，故不少医师主张晚期DN患者宜首选PD。但是，腹透液中葡萄糖能被吸收入血，升高患者血糖水平，因此，DN患者做PD时必须小心调整胰岛素用量(皮下或腹腔给药)以将血糖控制正常。DN的ESRF患者有条件时仍应争取做肾移植，成功的肾移植常比透析生活质量高，生存率高。对1型糖尿病ESRF患者，尚可进行胰-肾联合移植，若胰-肾联合移植成功，患者血糖常可恢复正常，从而停止饮食控制和胰岛素治疗，生活质量更提高。

　　一般而言，DN的ESRF患者进行肾脏替代治疗，平均存活时间远比非DN患者短，更易发生心血管并发症、感染及重症营养不良。

　　(3)肾衰竭时的糖尿病治疗：肾衰竭时应用胰岛素及口服降糖药均有一些特殊要求，必须遵从。糖尿病患者肾衰竭时需要调整胰岛素用量，此时体内胰岛素可能出现着两种截然不同情况：一方面，肾衰竭时肾小管遭毁坏，体内胰岛素降解减少(体内30%～40%胰岛素在近端肾小管降解)，血浓度增加，故药用胰岛素应减量；另一方面，肾衰竭患者又可能产生胰岛素抵抗，此时必须加大药用胰岛素剂量才能有效控制血糖。具体到患者身上，到底是哪一情况临床很难判断。所以，为避免低血糖发生(合并心脑、血管疾病的患者低血糖可诱发严重心、脑血管事件)，一般先应用低剂量胰岛素(如1 U胰岛素比6 g葡萄糖输注)，然后监测血糖变化，如果高血糖不能很好控制，再逐渐加大胰岛量。

　　同样，肾衰竭时某些口服降糖药体内代谢发生变化，也必须调节剂量或停用。①磺脲类药：这类药能刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而降低血糖，其中多数药物(如甲磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特等)均主要经肾排泄，肾衰竭时易体内蓄积(长效药物更易蓄积如氯磺丙脲)，诱发低血糖，故应禁用。但是，格列喹酮(gliquidone)的代谢产物主要经粪排泄(95%经胆汁从粪排除，仅5%经肾从尿排除)，故肾功能不全时仍可应用，仅在终末肾衰竭时适当减量。②格列奈类药：这是一类能刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的非磺脲类药物，包括瑞格列奈(repaglinide)及纳格列奈(nateglinide)等，这类药在轻、中度肾功能不全时仍可应用。③双胍类药：这类药(如苯乙双胍、二甲双胍等)能增加外周组织(如肌肉)对葡萄糖的摄取，加速无氧糖酵解而降低血糖，它们均主要经肾排泄，肾功能不全时禁用，否则药物体内蓄积易导致严重乳酸酸中毒。④α-葡萄糖苷酶抑制剂：这类药能减少肠道糖吸收而降低血糖，于进餐时服用。目前临床常用阿卡波糖(acarbose)，口服后仅约2%吸收入血，其余均从肠道排除，故肾衰竭时仍可服用。⑤噻唑烷二酮类药：这类药能增强靶组织对胰岛素的敏感性，尤适于对胰岛素抵抗的2型糖尿病。目前临床常用罗格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pisiglitazone)，它们在轻、中度肾功能不全时仍可应用。但是值得注意的是，2007年美国食品及药品管理局组织专家讨论认定罗格列酮有增加心肌缺血的危险，因此噻唑烷二酮类药对冠心病患者及其高危人群(如高龄、高血压等)要慎用。