大量流行病学资料表明，心血管疾病与恶性肿瘤一直占据人类死亡原因的前两名，而妇女冠心病(coronary heart disease，CHD)发病年龄较男性平均晚发10～15年，55岁以下女性很少发生心肌梗死与心绞痛，绝经以前女性CHD发病率仅占男性的10%～30%，随年龄增长，女性CHD发病率增高，55～70岁渐达高峰，以致两性患者CHD的发生率的差异趋减少。在美国血脂研究临床一组2 270例女性追踪观察中，50岁以下女性无CHD死亡者，但到60～70岁死亡率分别为年轻妇女的2.5倍至10倍。绝经期后的妇女，年龄每增加10岁，CHD的死亡率则增加7倍^[1]。北京地区冠心病协作组于北京地区70万自然人群中，对急性冠心病事件的死亡率及有关的危险因素进行了10年(1984年至1993年)监测。其结果显示：35～74岁男性年平均冠心病死亡率为90.1/10万，女性死亡率为53.9/10万，而女性中64岁以上者逐渐与男性死亡率一致，女性死亡率增高的原因为：女性高血压病史较多，糖尿病发生率高，血胆固醇水平较高。大量的研究都证实，血脂异常尤其是血浆胆固醇水平升高是冠心病的独立危险因素，降低血浆胆固醇水平可明显使人群中冠心病的发生率和死亡率下降，虽然男女两性间有关血脂与心血管疾病的关系有些差异，但总的相关趋势是相同的^[2-3]。

　　从上面的数据看，心血管疾病的发生，女性赶上男性的关键年龄段是50～55岁，而这一年龄段正是女性发生重大生理变化，即发生绝经的过程。绝经对于一位女性来说最主要的变化是雌激素水平的低落，雌激素与脂质代谢的关系已经有大量文献证实。人体中脂质包括胆固醇、甘油三酯、磷脂、游离脂肪酸等，低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)极易透过、损伤血管内膜而沉着，使之发生动脉硬化， 高密度脂蛋白(HDL)的颗粒很小能自由进出动脉壁，能将动脉中的胆固醇运载到肝脏进行代谢，故具有抗动脉粥样硬化的作用。绝经后妇女雌激素水平下降，血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度上升，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度下降，TC/HDL-C比值上升故动脉粥样硬化和冠心病的发病率增高，此外尚有血管神经功能不稳定，伴有糖代谢异常、肥胖、高血压等疾病的增多，直接或间接影响脂质代谢和血管壁的完整性，而补充雌激素可以逆转上述脂质的异常变化。

　　在20世纪80年代，大量的观察性研究提示激素疗法具有心脏保护作用，为验证这一结果的正确性，为得到最佳证据，进行了几项大规模多中心的随机对照临床试验(RCT)。这些RCT主要有：心脏和雌、孕激素补充治疗研究-Ⅰ期和Ⅱ期(HERSⅠ，HERSⅡ)及妇女健康基础干预研究中的雌、孕激素(WHI EPT)和单雌激素治疗(WHI ET)。与其他RCT不同的是，它们不是以中间指标，而是以疾病作为研究的终点。但是这些研究的结果却出人意料，这些RCT发现：雌孕激素治疗可使心血管疾病的风险增加，激素治疗(HT)不应该作为一级和二级预防心血管疾病而开始或继续使用；HT用于预防绝经后妇女慢性病，其总体健康并无收益^[4]。为什么大多数医师感觉HT在临床应用中十分有效，但在大规模RCT研究中却又如此脆弱？由观察性研究所引发进行了RCT，然而两类研究对心脏保护作用的结果显著不同，这是为什么？带着这种疑问，大量妇科内分泌和流行病专家对研究结果进行了多种分层的再分析，结果发现，试验人群的差异是至关重要的。在观察性研究中，服用激素的是绝经过渡期的妇女，她们大多数都有症状，开始治疗时多在55岁或更年轻。相反，在三个RCTs中，89%的妇女在55岁或年龄更大时开始接受HT。即在观察性研究中的妇女主要是处于绝经过渡期、具有激素缺乏症状而就诊的妇女；而RCTs中的妇女是通过设计方案募集的对象。由于研究设计所限，这些RCT的研究人群主要是老年人。HERS研究心脏病的Ⅱ级预防，对象为已有冠心病的妇女，因此平均年龄为67岁；WHT的设计规定对象入选年龄为50～79岁，平均年龄为63岁。她们中大部分在绝经的第2个10年中或之后，其中约50%以上合并心血管性亚临床问题和心血管性疾病，少有严重的绝经症状。因此，主要问题并非直接与绝经相关，这提示不同生理状况可能与结果差异有关。研究对象已经患有心血管疾病，其年龄和身体状况不支持WHI是一项针对心血管疾病一级预防的试验^[5]。这些研究本身的结果以及跟随而来的更多的再分析的结果，除了澄清了一些对于激素治疗的认识之外，我们最大的收获应该是懂得了如何去阅读这些文献和数据，知道了任何研究都有局限性，不要盲目相信研究的结论，一项研究的结果只能对该项研究所纳入的人群以及应用的药物种类和剂量负责，不能推广。自此以后，所有关于激素治疗的研究，在撰写报告中都极其谨慎，把自己的结论仅局限在文章中所涉及的人群和药物上，以免再次引来大量的再分析研究。

　　根据这些研究的结果和再分析结果，一项被称为“雌激素应用窗口”的理论逐渐形成。这一理论认为，在绝经早期，当心血管病变还处于初始阶段的时候，应用雌激素，可以有效地延缓甚至逆转心血管病变的进展，达到预防疾病，改善生活质量的目的；而当妇女进入绝经晚期，血管的病变已经进入到较为严重的程度，已经发生动脉粥样硬化斑块，补充雌激素将不能逆转这种病理改变，而且会通过血管扩张和炎性反应，可能会导致动脉粥样硬化斑块的脱落，引发栓塞。这一理论目前尚无有针对性的、直接的研究证实，但是前述的WHI研究的再分析，已经间接证实了这一理论。在以年龄和绝经年限重新分组的WHI再分析的研究中发现，绝经十年之内开始接受HT的妇女，其冠心病发生率是低于安慰剂组的，而绝经二十年以上再开始接受HT者，则高于安慰剂组；而且冠心病的发生率增加，主要发生在开始激素治疗后第一年，这也间接支持了雌激素使业已形成的动脉粥样硬化斑块脱落的理论。一些间接的证据也支持了这一理论，Strong等^[6]通过对外伤事故死亡尸检的研究发现，178例30～34岁妇女的冠脉壁70%脂肪条纹，35%微小纤维斑块；45～55岁冠脉硬化进展恰为围绝经期；65岁冠脉AS斑块为炎性反应、坏死、钙化、血管新生、破裂等不可逆病变。护士健康研究进一步证实了这一推论，该研究表明，绝经早期开始使用激素治疗，其心血管疾病发生率明显下降^[7]；而CORA研究进一步表明非健康的生活方式才是造成心血管疾病发生率上升的最主要原因，而且会干扰并抵消激素治疗所带来的好处^[8]。这两个研究结果的问世，更让大家看到支持这一理论的直接临床证据。这些研究结果虽然可作为窗口理论的佐证，但我们不应忘记前期的观察性研究和WHI等RCT研究给我们带来的经验和教训，就这一理论进行设计良好的、前瞻性、大规模、随机双盲对照研究应该是我们的目标。

　　激素治疗的风风雨雨半个多世纪，正是体现了科学的价值，三起三落正是追求真理的历程。曲折的道路，让大家学会了冷静思考和清醒分析，也让大家领略了媒体、传统思维和保健品的角色。中华医学会妇产科分会绝经学组和中华预防医学会妇女保健分会更年期保健学组作为本领域的专家组织，其成员作为本领域的精英，理应承担起去疑解惑、推广科学、防病治病、提高中老年妇女生活质量的任务。