心血管疾病常被认为仅是男人需要面对的问题。大部分妇女并未将心血管疾病作为健康关注的一个重要内容，而且她们对其了解很少[1]。各医学专业都同样存在错误：全科医生、妇科医生和心脏病医生常不能发现心血管疾病的危险因素，对有心血管疾病危险的妇女诊断及治疗不足[2]。但事实上，在其一生中，女性比男性更可能经历心血管疾病及其所导致的伤残，因此需要干预以提高生存。
在欧洲，55%的妇女因心血管疾病而死亡，而男性中是43%[3]。冠心病(coronary heart disease，CHD)占女性死亡原因的23%，中风占18%，其他心血管疾病占15%[3]。相应的，在男性中，CHD占死亡原因的21%，中风占11%，其他心血管疾病占11%[3]。许多妇女对癌症有很大的恐惧，视乳腺癌为死亡的最重要原因[1]，事实上乳腺癌虽然也是死亡的一个比较重要的原因，但只占女性死亡原因中的3%(表1)[3]。
表1 欧盟妇女的死亡原因[3]
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死亡原因
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发生率(%)
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CHD
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24
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中风
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18
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其他心血管疾病
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15
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癌症
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乳腺癌
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3
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肺癌
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2
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结肠直肠癌
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2
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胃癌
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1
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其他肿瘤
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9
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呼吸系统疾病
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6
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外伤和中毒
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4
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其他
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16
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欧洲心脏学会(European Society of Cardiology，ESC)的使命是通过降低心血管疾病的影响，以提高欧洲人群的生活质量。该学会已认识到我们对妇女心血管疾病理解存在科学分歧，并促进开展“关注妇女心脏疾病”项目[4]。目的是增加女性对心血管疾病的知晓率，不仅教育普通大众，还教育医学和科学团体。作为该项目的一部分，ESC召开了一个会议以达成对有更年期症状的绝经妇女的跨学科治疗流程，会中特别强调了对心血管疾病危险因素处理的专家意见。各相关学科经过真正对话后，对绝经后心血管危险因素达成共识，这也是妇科医生的需要[5]。而且，国际绝经学会执行委员会的最近声明强调了临床研究促进临床实践的重要性[6]，特别支持激素对心血管系统影响的进一步研究。
一、心血管疾病流行病学的性别差异
流行病学、症状和心血管疾病进展在女性与在男性中是不同的。典型情况是，女性始发心血管疾病年龄大约比男性晚10年[7]。尽管心血管疾病在绝经前女性中很罕见，其发生率在45～54岁(即绝经年龄)后显著增加。总体上，近些年在发达国家中，因为开展了一级预防，心血管疾病的发生率已经有所下降[8]。尽管男性心血管疾病死亡率经年龄调整后已经显著下降，但女性心血管事件的发生率却正在逐渐上升[9]。而且心血管疾病的预后可能因性别而不同。例如，心肌梗死后1年内的死亡率女性较高[10]，而充血性心功能衰竭的预后女性好于男性[11]。
稳定型心绞痛是CHD的一种最常见的表现形式，也存在显著的性别差异。以新发心绞痛为首要表现的病例在女性中更常见，不复杂心绞痛的发生率在女性中与男性中相当，在绝经后甚至超过男性[12-13]。男性更常表现为急性事件，在各年龄段中最为常见都是以心肌梗死或突然死亡作为CHD首发表现。女性在绝经后心肌梗死的发生率也增加，尽管绝对发生率在80岁前仍较男性低。心绞痛在女性中常被视为良性疾病，但是正常或非梗阻性CHD，其死亡率高[14]。
临床要点1：女性心血管疾病，尤其是心肌梗死和心绞痛，死亡率的增加是伴随绝经发生的。
二、心血管疾病危险因素的性别差异
危险因素分为不可改变和可改变两大类(表2)。三个主要不可改变的因素是年龄、性别和家族史。在年轻男性和绝经前女性中，心血管疾病性别差异的一个机制可解释为内源性雌激素的心血管保护作用。血清低雌激素水平可部分解释在绝经过渡期和绝经后迅速出现的血脂和碳水化合物的不利改变[15]。平均年龄31岁的卵巢早衰妇女与平均年龄52岁的正常绝经过渡期妇女，血脂和碳水化合物的改变相似[15]。
表2 心血管疾病的主要危险因素
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不可改变
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可改变
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年龄
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高血压a
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性别
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血脂异常a
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遗传
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肥胖a
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糖耐量减低a
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吸烟
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糖尿病
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久坐
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注：a代谢综合征的组成成分
三、吸烟与口服避孕药
吸烟已被确认为心血管疾病的一项重要的可改变因素。传统上男性吸烟可能性更大，但在20世纪80年代中期两性中吸烟人数的差异缩小了，并至今保持相对稳定[16]。以目前和累积的烟草暴露量计算，与吸烟相关的危险女性均高于男性，并与年龄无关[17]。
吸烟加上口服避孕药会增加35岁以上妇女心肌梗死发生率[18]。但无论是否应用口服避孕药，吸烟是增加病例的主要原因[19]。吸烟相关的血栓发生危险增加，与血小板聚集增加和血管内皮的退行性变有关[20-22]。服用含低于35 μg炔雌醇的口服避孕药的妇女，无论吸烟或不吸烟，其纤维蛋白原和纤维蛋白肽A的水平均显著增加[22]。与非吸烟者不同的是，吸烟者无抗凝血酶Ⅲ活性的代偿性增加，使口服避孕药的促凝血效应未得到拮抗[23]。因此，在健康非吸烟者，目前或以前联合应用口服避孕药不会导致心肌梗死的显著增加[24]。尽管口服避孕药在非吸烟者中引起心肌梗死的危险很小，但是给34岁以上，尤其是39岁以上的吸烟者处方口服避孕药应谨慎[25]。
应用口服避孕药，尤其是在重度吸烟者中，也与缺血性中风危险增加有关，但已认为在该人群中，增加的心血管疾病风险的绝对程度很低。例如在英国的一项研究中，观察到5 880例需要服用口服避孕药的妇女中，1年仅额外增加1例中风[26]。
四、血脂异常
血脂异常是CHD的另一项重要可改变的危险因素。血清胆固醇是在男女两性中都是心肌梗死的一个显著的危险因素，相对危险相似，并随年龄增加[27]。降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)最近已成为心血管疾病预防的首要目标[28]。已显示血清高密度脂蛋白水平(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)与心血管疾病的发生率负相关[29]，因此HDL-C水平升高能保护心脏。相反，甘油三酯的危险在女性中显著高于男性，并随年龄下降[27]。
五、糖尿病
糖尿病的发生率随年龄急剧上升，老龄女性高于老龄男性[30]。女性睾酮水平升高，增加了糖尿病的危险，而男性中该风险低[31]。患有妊娠期糖尿病的妇女以后发生糖尿病的可能性也增加[32]。糖尿病极大地增加了心血管疾病的危险[33]。而且，餐后血糖在10.01～11.09 mmol/L的个体心血管疾病死亡的危险与那些糖尿病患者相仿[34]。欧洲急性冠脉事件的心脏调查(EURO-ASPIRE)发现，糖尿病妇女比表现为急性冠脉症状的其他妇女更可能发生ST段抬高的心肌梗死，住院死亡率高[35]。尽管基于4 437例CHD患者资料的EURO-ASPIRE显示，已知糖尿病、新诊断糖尿病或糖耐量减低的发生率在男性(46%)和女性(47%)中相仿[36]，因糖尿病引起的CHD或非致命性心肌梗死死亡的相对危险性在女性中高[37-38]。最近对22项研究的荟萃分析发现，与糖尿病相关的CHD致死在女性中增加50%[37]。
六、肥胖
肥胖是心血管疾病的有力预测因子，相对危险随体重指数增加[39]。EURO-ASPIRE研究也显示肥胖和向心性肥胖(定义是腰围女性>88 cm或男性>102 cm)在患CHD的女性中(70%)比男性(46%)更常见[40]。向心性肥胖与绝经过渡期相关[41]。在成年阶段即使体重轻微增加，独立于体育活动，与女性的死亡增加有关；体重指数>25 kg/m2及每周运动时间小于3.5 h，与59%的心血管疾病死亡相关[42]。
七、代谢综合征
代谢综合征是动脉粥样硬化和糖尿病的危险因素的一个汇总，包括向心性肥胖、糖代谢调节受损(即糖耐量低减/胰岛素抵抗)、甘油三酯水平升高、HDL-C水平降低和高血压。三个或更多因素的同时存在形成了该综合征，糖尿病的可能性增加，CHD和心血管疾病死亡的危险也增加。代谢综合征有多种不同定义(表3)，包括来自国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)[43]、美国心脏学会/国立心脏、肺和血液研究所[44]和国立胆固醇教育项目成年治疗小组Ⅲ(NCEP-ATPⅢ)[45]的定义。
表3 女性代谢综合征的定义：按国际糖尿病联盟(IDF)[44]、美国心脏学会/国立心脏、肺和血液研究所[46]
和国立胆固醇教育项目成年治疗小组Ⅲ(NCEP-ATPⅢ)[45]的定义
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参数
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IDF(肥胖＋2项其他参数)
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AHA/NHLBI(任何3个参数)
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NCEP-ATPⅢ(任何3个参数)
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肥胖
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腰围≥80 cm(欧洲)
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腰围>35英寸(>90 cm)
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腰围≥88 cm
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血清甘油三酯
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≥1.7 mmol/L(或因脂代谢异常而治疗)
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≥150 mg/dl(≥1.7 mmol/L)
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>1.7 mmol/L
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血清HDL-C
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<0.9 mmol/L(或因脂代谢异常而治疗)
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≤50 mg/dl(≤1.3 mmol/L)
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HDL-C低
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高血压
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SBP≥130 mm Hg或DBP≥85 mm Hg
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SBP≥130 mm Hg或DBP≥85 mm Hg
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SBP/DBP>130/85 mm Hg
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糖耐量减低
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FPG≥5.6 mmol/L(或已诊断糖尿病)
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FPG≥100 mg/d (5.6 mmol/L)(或针对升高的血糖药物治疗)
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FPG>6.1 mmol/L
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注：DBP：舒张压；FPG：空腹血糖；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；SBP：舒张压
按NCEP-ATPⅢ和IDF定义，EURO-ASPIRE研究发现女性中代谢综合征分别是56%和72%，男性中分别是40%和59%[40]。最值得注意的是，女性中肥胖发生率高、HDL-C水平低。而且，随年龄增长，LDL-C和脂蛋白水平在女性中高于男性[46]。女性交感神经过度活动、随年龄炎症增加，似乎与代谢综合征发生率增加有关[47]。先兆子痫是代谢综合征的另一项危险因素[48]，先兆子痫显著增加继发冠脉疾病的危险[49]。
八、体力活动少
静坐生活方式，其定义是消耗小于中-高强度活动时日常能量摄入的10%[50]，在中年妇女中常见[51]。体力活动少是一项已被公认的CHD致病因素，体重指数增加是CHD的另一项危险因素，尤其是在女性中。静坐生活方式，常合并抑郁，是CHD的一个重要致病因素[52]。
临床要点2：高血压、吸烟、血脂异常、糖尿病、体重指数大、体力活动少和代谢综合征都是心血管事件的强有力的预测因子。与高血压、甘油三酯血症和糖尿病相关的心血管危险因素在女性中随绝经和年龄增长而增加。
九、绝经和因此导致的医学需要
女性人群正在衰老。在欧洲国家，很久以来女性寿命已超过男性[53]。2002年西欧资料显示≥60岁的每100名女性，同时仅有大约70名男性[54]。20世纪末，在发展中国家并不如此乐观：在拉丁美洲、非洲和南亚，仅不足10%的女性能活到60岁[55]。但是，未来是令人振奋的：2006年，即使是最贫穷的国家中，女性的寿命也开始超过男性了[53]。至2050年，全世界的预期寿命估计会有极大地提高，超过30%的女性人群会活至60岁以上[55]。相应的，会有越来越多的女性将经历绝经过渡期。由于绝经年龄并没有显著变化，未来女性预期一生中30%～40%的时间将在绝经后度过。
十、卵巢功能的丧失
因促卵泡激素水平下降使卵巢卵泡活动丧失，因此绝经时雌激素产生减少[56]。这些激素改变影响神经内分泌系统，导致潮热、盗汗、失眠、情绪改变、焦虑、易怒、记忆力差和注意力不集中[57]。泌尿生殖道也受影响，生殖道萎缩，并可能发生尿失禁和性交痛。这些情况促使许多妇女寻求医生的帮助，但许多人并不知晓其长期影响。治疗心血管疾病对医疗资源的需求很高。类似的，骨质疏松症对医学和社会经济的影响是巨大的，仅在美国每年就有70万例骨折，其中30万例为股骨颈骨折[58]。由于雌激素缺乏，认知能力在绝经后也可能加速下降，Alzheimer病在女性中比男性中多2～3倍[59]。
十一、绝经症状
围绝经期妇女最常见也是最令人烦恼的主诉是潮热、盗汗，通常在最后一次月经后6～12个月时最严重[60]。但是，一些妇女潮热可存在许多年[60-62]。激素替代治疗(hormone replacement therapy，HRT)迅速降低潮热的频率和严重程度[63]。雌激素替代仍然是对血管运动症状最可靠、最有效的治疗方法。其他代替方法，如大豆异黄酮，对潮热和其他血管运动症状的益处不大[64]。
绝经后妇女的生活质量因躯体症状而下降，焦虑、抑郁增加[65]。可通过HRT改善生活质量[66]。已显示短期HRT可增加有绝经症状妇女的生活质量相关的预期寿命[67]。更长远的，骨质疏松症与绝经后妇女的生活质量差有关[68]。妇女健康基础干预研究(Women′s Health Initiative，WHI)已显示，即使在未经选择的患者人群中，HRT显著降低总骨折、脊柱骨折和髋骨骨折的发生率[69]。
对HRT期限的建议应基于患者特点、所采用的替代治疗的剂量和类型。WHI发表[69]后，IMS执行委员会的立场声明称，没有新的理由对治疗的期限加以限制[6]。对绝经过渡期开始替代治疗并且使用激素时症状控制很好的妇女，不要武断地终止治疗。
临床要点3：与绝经过渡期相关的雌激素缺乏，导致许多令人苦恼的包括潮热、盗汗在内的血管运动症状、性功能障碍，以及长期骨质疏松，所以这些症状对生活质量有负面影响。通过HRT减轻这些令人苦恼的绝经症状，可改善生活质量。
十二、绝经是心血管疾病的一个危险因素
每年心血管疾病的发生率按绝经状态的不同而改变[70]。体重增加常见于未接受HRT的围绝经期妇女[71]。体重增加主要是由于身体脂肪的增加，集中在腹部(男性类型)而不是在皮下(女性类型)。BMI增加趋向于降低胰岛素敏感性，增加收缩压，尤其是在女性中[72]。血清HDL-C下降和LDL-C增加是CHD增加的一项重要因素[73]。收缩压和舒张压增加伴随绝经发生[74]。目前认为收缩压升高，相对于舒张压升高，是心血管事件更重要的预测因子[75]。而且，在未接受HRT的绝经后妇女中存在轻度的胰岛素抵抗，导致血糖水平升高[76]。除了关注雌激素缺乏外，还应该认识到对高血压、血脂异常和糖耐量减低的治疗能减少绝经后妇女的心血管疾病危险。
临床要点4：绝经过渡期的激素变化导致代谢综合征的各个组成部分的改变，增加糖尿病和心血管疾病的可能性。
十三、HRT的作用
许多激素制剂可供选择(表4)。外源性性激素的类型、剂量和处方的方法可改变它们的生理学作用。经皮雌激素，与口服避孕药相反，与静脉血栓危险增加无关。这项最近的发现具有挑战性[77-78]，是基于观察到的现象：口服含雌二醇制剂，与经皮雌激素不同，与C反应蛋白的显著和迅速增加有关[78]。总之，HRT有助于保持生活质量，长期应用对骨骼系统存在有益的影响，可以减轻骨质疏松症[6]。
表4 可供有或无子宫的妇女选择的激素制剂和使用途径
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有子宫
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无子宫
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结合孕马雌激素＋醋酸甲羟孕酮(口服)
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结合孕马雌激素(口服)
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戊酸雌二醇＋炔诺酮(口服)
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17β雌二醇(埋植)
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戊酸雌二醇＋左炔诺孕酮(口服)
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17β雌二醇(口服)
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17β雌二醇＋炔诺酮(经皮)
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17β雌二醇(皮贴)
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17β雌二醇(经皮)＋炔诺酮(口服)
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17β雌二醇(经皮凝胶)
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17β雌二醇＋地屈孕酮(口服)
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17β雌二醇(经鼻)
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17β雌二醇＋炔诺酮(口服)
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雌三醇(口服)
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17β雌二醇＋屈螺酮(口服)
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哌嗪雌酮硫酯(口服)
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关于长期HRT对乳腺癌危险的影响，最近有一些争议。WHI关于乳腺癌危险与HRT的资料，证实长期使用HRT与乳腺癌危险增加可能有关[79]，因此这个问题应仔细地评估，在HRT前应与妇女仔细讨论。WHI随机试验中的结合孕马雌激素加醋酸甲羟孕酮分支显示，在所有患者中乳腺癌危险比是1.24(95% CI 1.01～1.54)[79]。因联合HRT增加的危险与超重/肥胖或饮酒的危险相当[80]。但在联合HRT部分，浸润性乳腺癌的绝对危险是每1 000例妇女年中小于1例[79]。在研究前从未HRT者和年龄<60岁的妇女没有危险。换言之，WHI试验清晰地显示了<5年的短、中期HRT治疗不引起乳腺癌危险的显著增加。
WHI显示，在考虑到对乳腺癌的影响时，各种HRT方案效果并不一样。事实上，对一个切除了子宫的妇女，采用口服结合雌激素治疗长达9年，乳腺癌的发生率为无统计学意义的下降；与安慰剂相比，口服结合雌激素发生乳腺癌的危险比是0.80(95% CI 0.62～1.04)[81]。因此，单独应用雌激素没有显著增加绝经后妇女的乳腺癌。经依从性调整后分析，在妇女退组后6个月复查，浸润性乳腺癌的发生在结合雌激素组比安慰剂组有更显著地下降(HR 0.67；95% CI 0.47～0.97；P<0.03)[81]。另外，护士健康研究证实单独雌激素替代短期应用不增加乳腺癌的危险，但长期应用乳腺癌的危险增加[82]。单独使用雌激素的现用者在使用<5年、5～9.9年、10～14.9年、15～19.9年、≥20年时的累积相对危险和95% CI分别是0.96(0.75～1.22)、0.90(0.72～1.12)、1.06(0.87～1.30)、1.18(0.95～1.48)、1.42(1.13～1.77)，趋势检验P<0.001。因此对一个切除子宫的、正经历更年期症状的妇女而言，如果接受单独雌激素治疗，乳腺癌可能并不是一个问题。
临床要点5：在围绝经期妇女中应用HRT可减轻血管运动症状，保持生活质量。还没有结论性的证据表明这样的治疗会增加乳腺癌的危险。
十四、HRT对心血管的影响
来自观察性研究的资料显示，HRT能增加冠脉搭桥术后[83]和心肌梗死后[84]妇女的存活率。绝经后妇女雌激素治疗(hormone therapy，HT)的其他潜在益处包括显著升高HDL-C、降低LDL-C，对凝血有益的影响[85]。对没有切除子宫的妇女加用孕激素以保护子宫，绝经后雌激素治疗对心血管的潜在有益影响似乎被孕激素减弱了[86]。已发现醋酸甲羟孕酮可对抗雌激素对冠状动脉的血管扩张影响，促进冠状动脉粥样硬化进展，加速LDL在斑块部位沉积，增加动脉粥样硬化斑块的致血栓能力，并且引起胰岛素抵抗和高血糖[86]。
观察性研究已提示激素治疗对心血管的益处。但是，随机临床试验，如WHI研究，其纳入的是将已确诊CHD妇女排除在外的妇女，显示雌激素加孕激素没有心血管的保护作用，可能增加老龄绝经后妇女的CHD危险[87]。在联合治疗平均5.6年后CHD的总体风险未达到统计学的显著性差异，CHD的相对危险是1.24(95%CI 1.00～1.54)。相似地，WHI的结果表明，在已切除子宫的老龄绝经后妇女中，结合雌激素单独治疗在平均应用6.8年的时间内，未提供对心肌梗死或冠脉死亡的保护作用(HR 0.95，95% CI 0.70～1.16)[88]。基线年龄在50～59岁(即围绝经期)的妇女中有风险降低的趋势(HR 0.63，95% CI 0.36～1.09)，但是该趋势没有统计学意义[89]。
有假说认为，绝经时间相对于接受治疗者的年龄而言，可能是激素治疗对心血管危险的更好的预测因子。对观察性的护士健康研究的最近分析显示，绝经后10年内开始激素治疗的妇女中心肌梗死的相对危险没有增加[90]。WHI也显示与雌激素加孕激素治疗相关的静脉血栓危险随年龄增长而增加[91]，缺血性休克的危险增加，大约每10 000名治疗的妇女中发生8例[92]。
为揭示“年轻妇女效应”，最近对WHI的两个部分都进行了再分析。提出了“HT对心血管疾病的影响是否因年龄或绝经年数而变化”这个问题。分析表明在绝经后很快开始HT者有CHD危险降低的倾向，而绝经很长时间后开始治疗者CHD危险增加。但是该趋势也没有达到统计学的显著性差异[93]。可以得出结论：单独结合雌激素连续治疗似乎比雌激素加醋酸甲羟孕酮连续治疗的CHD危险低。在更年轻时或在绝经后10年内开始HT，CHD危险有未达到统计学显著性地降低[93]。
已明确患有CHD的妇女中HT的效应在心脏与雌/孕激素替代治疗研究(Heart and Estrogen/progestin Replacement Study，HERS)中作了评估。该研究未显示在已证实患有冠脉疾病的老龄妇女中HRT有任何心脏保护作用[94]。HERS研究是第一个针对HT与心血管结局的大型随机化的临床研究。近3 000名证实患有CHD的妇女随机接受在美国最常用的一种激素治疗方案即0.625 mg倍美力和2.5 mg醋酸甲羟孕酮或者安慰剂治疗。4年后，主要结果即致死性和非致死性心脏病的发生率，显示两组间无差异。激素治疗组治疗第1年心血管事件额外增加50%，表明在已患心脏病的这组妇女中这种形式的HT有早期冠脉危害。
指出临床试验中关于CHD结局的资料只是局限于一些激素治疗方案和剂量，这点很重要。不同的雌、孕激素以不同的剂量和治疗方案可能有不同的心血管结局，这一点还有待进一步验证。
临床要点6：老龄绝经后妇女中HT对心血管的风险大于益处；因此，激素不应用于老龄妇女心血管疾病的一级或二级预防。在治疗更年轻、因绝经症状而治疗的围绝经期妇女时，应权衡HRT的潜在利弊。
十五、确定围绝经期妇女的心血管风险
在开始HRT前确定危险因素很重要，因此，患者应常规检查以发现任何心血管疾病的危险因素。不幸的是，与男性相比，女性更少发现危险因素，更少参加筛查[95]。
所有因绝经症状寻求医生帮助的围绝经期妇女应常规评估发生心血管疾病的危险和现存疾病并发症的危险。需特别指出的是，在每次就诊时应按临床指南测量血压[96]。所有患者应评估是否存在向心性肥胖、血脂异常、空腹血糖升高或糖耐量减低。应记录详细的个人史，包括妊娠期糖尿病和高血压、吸烟饮酒，以及心血管疾病的家族史。
SCORE表提供了一种确定在今后10年内因心血管疾病死亡的危险(图1略)[97]。该系统是源于12项欧洲队列研究、包括了93 298名妇女，研究收缩压、胆固醇与年龄的关系，以确定低危或高危欧洲国家的绝对危险。另一项类似的评分，Framingham评分是基于美国的流行病学资料，可能会过高估计欧洲人群中的危险。因为女性心血管事件延后，尤其是SCORE评分测定的致死性心血管事件，在绝经后赶上男性，围绝经期或绝经早期妇女中的绝对估计危险可能只是表面上较低。对10年致死性事件绝对危险的低估可能掩盖了相对危险的巨大增长。为避免这样的问题，SCORE卡可用于估计有不健康的危险谱但绝对危险低的60岁妇女。但不幸的是，SCORE系统可能会低估这些妇女的危险，如HDL低、甘油三酯高、糖耐量减低和炎症水平高、具有代谢综合征的所有特征(这是绝经后妇女心血管的主要危险因素之一)，不考虑糖尿病(这是在女性中比男性中相对更重要的、心血管疾病的危险因素)[50]。
恰当时采用运动试验、应激超声心动或闪烁法、和血管造影法对心绞痛评估，在胸痛的围绝经期妇女中是至关重要的，因为这些是致死性或非致死性心肌梗死的强有力的预测因子[98]。在老龄妇女(>75岁)中，试验阳性心绞痛的绝对死亡率与男性中相似，甚至更高[99]。
临床要点7：当治疗绝经妇女时，应利用每一个机会确定其心血管疾病的危险程度。
十六、可改变的心血管疾病危险因素
增加体育活动、戒烟和保持适量饮酒，是欧洲高血压学会-欧洲心脏病学会在2003年推荐的措施[100]。对血压在正常高限的所有患者应推荐这些措施。1级高血压的妇女通常需要药物治疗高血压，但生活方式的改变也是很重要的。改变饮食习惯亦有助于改善血脂异常[45]。
改变现有生活方式对许多妇女而言是非常困难的。对患者进行运动、加入戒烟俱乐部、或适量饮酒的宣教可能有所帮助，但已证实很难坚持这些改变。许多妇女需要使用降压药来降低血压，使用他汀类来改善LDL的状况，但是他汀类对HDL只有中等益处[101]。考虑到每5年就预防了一个心血管事件的发生，认真给予高效降压药，是一种效价比很高的策略[98]。HRT不应被视为预防CHD的一种方式，不应为此目的而开始HRT。
临床要点8：应向围绝经期妇女宣教生活方式改变和药物干预，将心血管疾病危险最小化。
十七、围绝经期妇女中高血压明显
在成年人中，高血压是最常见的一种慢性疾病，95%为原发性高血压[102]。除了增加CHD和休克的危险外，高血压会引起肾脏的血管损伤，最终引起终末期肾病。
血压：若测量仔细，仍是心血管状态和危险的最有力和准确的决定因素之一[103]。尽管很重要，但常未能作出高血压诊断。许多医生并不常规测血压，那些测血压的患者可能因血压计的误差不能发现±3 mm Hg的高血压[104]。即使采用正确的程序在规律的服务机构作出了高血压的诊断，该疾病也常未得到治疗，常随患者的生活方式改变，或因治疗策略不同不愿使用抗高血压的药物[34]，没有遵循治疗指南[100]。尽管高血压定义为收缩压/舒张压≥140/90 mm Hg，需认识到高血压对靶器官的损害在此值以下就已发生。因此，应更严格地控制血压，尤其是存在其他危险因素和并发疾病时。
治疗指南是依据来自大型随机试验的证据，采用临床终点指标，如心血管事件或休克。抗高血压治疗的益处源自有效的治疗，使休克降低38%，使CHD下降19%[105]。
欧洲高血压学会-欧洲心脏病学会指南认识到，靶器官的损伤在血压低于140/90 mm Hg时就已存在，心血管疾病危险的真正阈值应该是可变的，依赖于每一个体的总体危险(表5)[100]。目前的指南已对血压定义了5个水平。在这些所谓的“正常”[(120～129)/(80～84)mm Hg]—和“正常高限”[(130～139)/(85～89)mm Hg]范围内，心血管事件的累积发生率高于那些血压控制理想的个体(<120/80 mm Hg)[106]。
表5 按2003年欧洲高血压-欧洲心脏病学会指南的危险分层[100]
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其他危险因素和疾病史
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血压(mm Hg)
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正常(SBP 120～129
或DBP 80～84)
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正常高限(SBP 130～139
或DBP 85～89)
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1级(SBP 140～159
或DBP 90～99)
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2级(SBP 160～179
或DBP 100～109)
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3级(SBP≥180
或DBP≥110)
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无其他危险因素
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平均危险
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平均危险
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轻度增加
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中度增加
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高度增加
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1～2项危险因素
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轻度增加
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轻度增加
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中度增加
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中度增加
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极高增加
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≥3项危险因素或TOD或糖尿病
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中度增加
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高度增加
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高度增加
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高度增加
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极高增加
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ACC
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高度增加
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极高增加
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极高增加
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极高增加
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极高增加
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注：ACC：相关临床情况；TOD：靶器官损伤；SBP：收缩压；DBP：舒张压；表格源自指南委员会。2003年欧洲高血压-欧洲心脏病学会动脉高血压治疗指南。J.Hypertens 2003，21：1011-1053，经Lippincott Williams 和Wilkins授权
血压在正常高限的患者可以通过生活方式的改变部分降低血压[107]，但这些措施可能不足以达到理想甚至正常水平。最近研究显示，对正常高限的高血压采用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗降低了高血压的发生率[108]。
临床要点9：围绝经期妇女发生高血压的可能性增加，需要降低血压的措施以减少对靶器官的损伤。即使血压轻度升高也增加危险，应予以重视。
十八、围绝经期高血压的心血管危险
除了组成代谢综合征的各因素和2型糖尿病外，已提出分子水平的各种机制可能在绝经时高血压增加中起一定作用[109]。氧化应激、内皮素水平、交感神经活动和血浆肾素活动是增加的。内皮功能失调引起血管运动改变、动脉僵硬、动脉重塑和炎症，导致动脉粥样硬化和靶器官损伤[110]。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)在调节水、钠平衡和血压中起重要作用[111]。使用血管紧张素转化酶或血管紧张素受体拮抗剂对RAAS慢性长期抑制，可预防因年龄增长对心血管系统的不利影响[112]。醛固酮独立于血管紧张素Ⅱ，也对心血管疾病有影响[113]。阻断醛固酮受体，预防水、钠潴留，控制血压，可预防血管损伤和纤维化、心律失常和心脏纤维化[114]。醛固酮受体拮抗剂安体舒通可降低心衰患者的发病率和病死率[115]。醛固酮受体拮抗剂依普利酮对心肌梗死后的左心室收缩异常和充血性心衰的患者也有益[116]。一种合成的孕激素：地屈孕酮，是一种有抗盐皮质激素活性的醛固酮受体拮抗剂[117]；当与雌二醇联合用于围绝经期妇女的HRT时，具有抗高血压的作用，是一种很独特的作用。绝经后高血压妇女已采用依那普利，依那普利是血管紧张素转化酶拮抗剂，治疗者可有进一步的血压下降[118-120]。地屈孕酮对糖尿病妇女也有降血压的作用[118]，但地屈孕酮对血压正常妇女的血压无影响[121]。需强调的是：含地屈孕酮的HT不应仅用于降压治疗，但这是可供因更年期症状需HT的患高血压的绝经后妇女HT的选择方案。
临床要点10：RAAS对血压控制起主要作用，血管紧张素Ⅱ和醛固酮都与靶器官损伤有关。
十九、控制绝经高血压
绝经高血压妇女HRT时血压升高的可能性很小[122]。但是，这些妇女中大部分将需要降压治疗以使靶器官血压正常。尽管血压降低是很重要[100]，但还需考虑使用的降压药的类型。
在英国-斯堪的那维亚心脏结局试验-降血压分支中，在女性中比在男性中基于氨氯地平/培哚普利的治疗更优于基于阿替洛尔/利尿剂的治疗[123]。但是，与其他许多临床试验相同的是，男性数量不成比例的高达77%。近来已对高血压时使用β-受体阻滞剂的态度发生了改变，现在其主要应用指征是心肌梗死后和快速型心律失常，而非高血压。应避免用与代谢综合征危险增加，尤其是患2型糖尿病的妇女[124]。
由于在绝经时RAAS的过度活动[125]，血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂可能尤其合适。这是同时患糖尿病的高血压患者的治疗选择，可预防或延迟无糖尿病个体中的糖尿病的发生[126]。但血管紧张素转化酶抑制剂可能与严重的无痰咳嗽有关，一些患者不能忍受[127]。换成血管紧张素受体拮抗剂可减轻该问题。
临床要点11：采用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂可能尤其合适。
二十、控制绝经血脂异常
NCEP-ATPⅢ已提出对血脂异常解释和血脂异常患者的随诊及治疗的广泛指南[45]。这些指南没有提出男性和女性治疗中的任何差异。生活方式的改变，可能有帮助，但大部分患者需药物干预，他汀类是治疗选择。预防动脉粥样硬化性血管疾病的初步血脂目标是在饮食正常的个体中LDL-C<130 mg/dl。按危险程度，绝经妇女可能需要饮食控制和(或)他汀类治疗。源于心脏保护研究(Heart Protection Study，HPS)的近期资料显示，即使LDL-C基础水平的患者也将从他汀类治疗中获得心血管益处[128]。辛伐他汀，HPS中使用的药物对非心脏事件，如痴呆或骨质疏松性骨折，无任何有益影响。
临床要点12：他汀类药物应是NCEP-ATPⅢ推荐目标即降血脂的预防策略中的一线治疗。
二十一、治疗围绝经期患者时妇科医生和心脏病医生的作用和责任
采用积极的方法发现和治疗心血管疾病的所有危险因素，在心血管疾病一级预防中非常重要。妇科医生需请心血管疾病的专科医生控制血压、血脂异常和其他增加心血管疾病危险的代谢指标。妇科医生还应将疑有心血管疾病的任何女性转诊给心血管专科医生或内科医生。而且，妇科医生应警惕心绞痛的可能性[12]。在疾病进展前妇女很少有机会做诊断试验，很少能接受二级预防，很少会扩血管[129]。该态度应积极执行。
HT讨论应考虑患者症状和危险因素的发病率和相关性。应根据现有资料的危险和益处同每个患者进行讨论，这样患者可根据自身情况作出继续治疗或终止治疗的恰当决定。这些讨论应是每位患者在乳腺检查和生殖道肿瘤检查后每年一次的风险-受益评估的一部分。在每次检查时，还应监测心血管疾病的危险因素，是否存在代谢综合征，应对生活方式调整的重要性给出建议。
临床要点13：在治疗围绝经期妇女时，心脏病医生和妇科医生应一起评估和控制心血管疾病的危险因素，并将血管运动症状降至最低。作为心血管疾病的一级预防，妇科医生应告知患者生活方式调整的重要性。心血管疾病危险因素应积极治疗。
二十一、对心血管治疗反应的性别差异
临床试验中女性比例少，心血管疾病药物治疗的有效性和安全性还需要更多性别特异的资料。现有关于心血管疾病的病理生理的大部分知识是源自男性中的研究，但心脏大小和左心室体积与年龄和肥大刺激的关系存在性别差异[130]。了解心血管疾病存在性别差异，对治疗女性患者和发展新的性别特异诊断选择方法至关重要[131]。
药动学和药效学中有性别差异的证据[55]，药物的有效性和安全性经常按男性作评估，然后将结果扩展到女性。20世纪80年代和90年代进行的临床试验中，很少包括女性，尽管女性占世界总人口的55%，无一项试验中女性超过25%。在近期的试验中，已部分注意到该问题，因为纳入研究的女性比例在增加，但还未达到理想的状态。还需要在妇女中进行广泛的临床试验或者对纳入女性较多的研究进行性别差异分析[4]。在心衰和左室收缩功能下降女性中，非男性，应用地高辛增加了任何原因所致的死亡危险性[132]。阿司匹林因降低女性缺血性休克和男性心肌梗死的作用能减少心血管事件[133]。
二十三、结论
流行病学资料已显示在绝经与心血管疾病危险增加之间存在联系。雌激素缺乏是绝经妇女血管运动症状、泌尿生殖症状和骨质疏松的原因，也与代谢和生理向男性的类型发展有关。采用雌激素或雌激素加孕激素联合治疗的HRT，有助于减轻绝经症状，但不能推荐用于心血管疾病的预防。可通过治疗危险因素来减少心血管事件。控制高血压、血脂和代谢综合征中的其他因素，尤其重要。对围绝经期妇女的处理不只是妇科医生的责任。对妇科医生而言，学科协作不仅用于评估血管运动症状和泌尿生殖系统症状，也应用于评估患者的心血管疾病危险，心血管疾病医生还可帮助积极治疗心血管疾病危险因素增加的妇女。
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(编辑：丁海燕 收稿日期：2008-03-23)