系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种慢性自身免疫性疾病，主要累及育龄妇女。SLE患者的生育能力与常人无区别^[1]，故SLE患者妊娠是风湿科医师常遇到的问题。这部分患者的诊治关系到母婴的安全和健康，是临床诊治中很具挑战性的一个部分。SLE和妊娠可以相互产生不良影响：妊娠可能会导致SLE复发，SLE可对妊娠和(或)胎儿造成不良后果。现将几个相关问题简述如下。

　　一、正常妊娠

　　正常妊娠的表现有时会和SLE活动相混淆，因此了解妊娠带来的变化是很重要的^[2]，见表1。

 

表1　与SLE活动相似的妊娠表现

 

　　由于生理变化，妊娠时“异常”的定义以及视为危险信号的临界值都会有所变化^[3]。正常妊娠时，全身血管阻力下降，血压约降低10 mm Hg，所以血压轻度增高就要认真对待；肾小球滤过率增加，肌酐清除率通常大于100 ml/min，因此孕妇血尿素氮大于13 mg/dl，血肌酐大于0.8 mg/dl被视为肾功能受损；妊娠尿蛋白排泄增加到150～184 mg/24 h，超过200 mg/24 h才考虑有临床意义；妊娠晚期白细胞数目增加，有时可达15×10⁹/L，主要是中性粒细胞增加，淋巴细胞绝对值不变；有时血小板减少，但通常程度较轻，不会引起出血。相反，由于妊娠诱导蛋白S缺乏，纤维蛋白、凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅴ和凝血酶增加，再加上静脉淤滞、子宫压迫静脉及卧床，妊娠期处于高凝状态；妊娠期血沉可生理性增加；由于雌激素的作用，肝脏合成补体增加。

　　二、妊娠对SLE的影响

　　妊娠对SLE的影响说法不一，有研究显示妊娠促使SLE复发，也有研究认为不会增加SLE复发^[2-3]。之所以如此，一方面可能由于各学者对复发的定义不同；另一方面，妊娠期SLE复发和高血压的并发症很难区别。妊娠后SLE复发的危险因素包括妊娠前6个月SLE活动指数高、妊娠前多次复发、血清白蛋白低、抗DsDNA抗体滴度高、蛋白尿及停用羟氯喹^[4]。SLE复发可发生在妊娠的任何时期，也可发生在分娩后的几个月内。大部分复发表现轻微(如仅见皮肤、骨骼肌肉表现)，用小量激素可以很容易控制，但也有严重复发的报道^[3,5]。

　　以往用于评定SLE活动的方法主要适用于女性非妊娠SLE患者及男性SLE患者。妊娠SLE患者有其特殊性：例如它会发生先兆子痫，先兆子痫与SLE疾病活动有一些共同的症状和实验室表现(头痛、高血压、蛋白尿、显微镜下血尿等)。为了更好地鉴别妊娠并发症和SLE复发，可采用改良的SLE疾病活动指数来评估疾病活动度。这些指数包括：SLE Pregnancy Disease Activity Index (SLEPDAI)，the Lupus Activity Index in Pregnancy(LAI-P)，以及the modified Systemic Lupus Activity Measure (m-SLAM)^[6]。

　　还有一些实验室检查可有助于区别SLE复发和妊娠并发症，对SLE特异的指标有：抗DsDNA抗体、直接Coomb试验阳性、尿中有红细胞管型以及抗血小板抗体阳性伴血小板减少。由于雌激素诱导肝脏合成更多补体，SLE复发可伴随补体水平正常。如补体水平呈动态性下降，即使补体在正常范围，也提示SLE复发。

　　三、SLE对妊娠结局的影响

　　SLE会对SLE患者的妊娠结局产生不良影响是众所周知的事实(表2)。SLE患者怀孕时，其流产、死产、早产、低体重儿和超低体重儿的发生率均较正常孕妇高^[3,7]。产生这些情况的危险因素有：狼疮活动、抗磷脂抗体阳性、蛋白尿、血小板减低、高血压、肾功能不全及服用大量皮质激素等。

 

表2　SLE患者不良妊娠结局

 

　　四、肾炎和先兆子痫

　　肾炎和先兆子痫都可以引起蛋白尿、高血压、下肢水肿以及其他全身症状(表3)，两者的治疗是完全不同的，分娩可使先兆子痫缓解，而肾炎需用免疫抑制剂治疗。

 

表3　先兆子痫和SLE疾病活动的区别

　　注：sFlt-1：soluble FMS-like tyrosine kinase 1；PlGF：Placental Growth Factor

 

　　如果一个妇女既往血压正常，妊娠20周后出现血压>140/90 mm Hg，蛋白尿>0.3 g/24 h，可诊断为先兆子痫。严重先兆子痫可伴有严重高血压(>160/110 mm Hg)、微血管溶血性贫血(血小板减少、贫血和乳酸脱氢酶增高)、肝受损伴肝酶升高和上腹痛、中枢神经系统缺血可引起头痛、视力改变和卒中，肾受损表现为大量蛋白尿、血肌酐增高，如出现子痫可引起癫痫大发作^[2]。

　　肾炎和先兆子痫的鉴别是困难的，有时甚至无法鉴别。先兆子痫发生在妊娠20周后，因此妊娠前半期血压增高不是先兆子痫。某些实验室检查有助于鉴别诊断。补体C₃、C₄和血清总补体活性(CH50)在接近足月的正常妊娠或先兆子痫中升高^[8]，在狼疮活动时减低；正常妊娠时尿钙排泄增加，先兆子痫时不增加，尿钙排泄量<195 mg/24 h，预测先兆子痫的敏感性为86%，特异性为84%。

　　五、治疗

　　SLE孕妇应被视为高危人群，初次接诊要对患者进行全面评估，取得基线值，以便与以后的变化进行对比。评估特别要包括狼疮活动度、器官受损情况、化验检查值、使用的药物。主要内容有：(1)病史：包括病程和狼疮活动度，如处于缓解期，应记录已缓解多长时间，患者既往复发时的典型症状和体征。应了解器官受累，特别是肾脏，血小板减少的情况，目前和过去的治疗情况，患者的生育史和最后一次怀孕时间和SLE的起始时间。(2)体检：要着重注意怀孕的准确时间及基础血压。(3)实验室检查：应包括对孕妇的常规检查，此外应有补体C₃、C₄、CH50，抗dsDNA抗体，抗心磷脂抗体，SLE抗凝物(lupus coagulation inhibitor，LCI)，抗SSA抗体，抗SSB抗体，尿常规，24 h尿蛋白定量，24 h尿钙排泄量，肌酐清除率。

　　资料齐备后，风湿科医师和母婴专家共同综合分析，制订随访计划，必要时请肾病专家参与计划的制订。

　　SLE孕妇的随诊密度应与正常孕妇有所区别。一般怀孕20周以后每2周随诊1次，28周后每周随诊1次。

　　几种常见情况的治疗方法介绍如下。

　　1. 预防SLE复发：许多SLE患者在怀孕前就服用羟氯喹，该药可减少SLE复发，改善狼疮肾炎的预后，而且患者能很好地耐受，所以怀孕后仍应继续服用。资料显示羟氯喹不增加胎儿异常发生率，不影响妊娠结局^[9]。

　　硫唑嘌呤可能是孕期最安全的免疫抑制剂，胎儿肝脏中没有能把硫唑嘌呤代谢为活化形式的酶，不增加胎儿异常发生率，对母体的副作用与非孕SLE患者一样。

　　2. 治疗SLE复发：如果无狼疮活动的征象，孕期SLE患者不需要特殊治疗。轻度狼疮活动可用小剂量泼尼龙(20 mg/d)治疗。中度狼疮活动可用较大剂量皮质激素治疗，必要时用冲击治疗。只有小部分泼尼松和甲泼尼松龙可接触胎儿，但氟化糖皮质激素可以很容易接触胎儿，如治疗狼疮活动，不要用地塞米松或倍他米松。

　　非甾体抗炎药可用在妊娠中早期。鼠模型显示环氧化酶(COX)对胚胎着床非常重要，因为它可以延长产程，导致动脉导管早闭，妊娠晚期应停用非甾体抗炎药。因此在受孕前后不要用非甾体抗炎药，以免引起早期流产。妊娠中期用非甾体抗炎药是相当安全的，但它可能引起肾排泄减少，羊水减少。

　　静脉用免疫球蛋白用于孕期SLE患者的报道不多，但有多个用于其他相关情况的报道，显示静脉用免疫球蛋白有助于控制血液系统和肾脏疾病，对妊娠结局无影响^[10-12]。

　　3. 狼疮肾炎：一般情况肾功能恶化比肾炎本身对胎儿的危险更大，因此治疗方法与非妊娠患者无明显不同。首选药物是泼尼松，它是治疗狼疮肾炎的主药。它可被胎盘灭活，对胎儿影响不大。如果患者孕前用羟氯喹维持缓解，妊娠后应继续服用，停用会增加SLE复发的危险性。孕期应避免使用利尿剂，因为它可减少血容量。如果需要用髓袢利尿剂维持肾功能，则可继续应用。呋塞米是髓袢利尿剂，它有用于孕期慢性肾衰竭的良好记录。应注意，在这种情况下利尿剂不应作为治疗高血压的一线药物^[7]。关于硫唑嘌呤的使用，前面已有论述，不再赘述。环磷酰胺可试用于其他治疗无效的急性进展性狼疮肾炎，但因有致畸作用，不宜用于妊娠早期，除非孕妇生命受到威胁。

　　4. 高血压：孕期治疗慢性高血压主要有利于孕妇健康，未见对围产期胎儿的患病率、死亡率有改善作用。治疗的目标是将血压控制在140/90 mm Hg以下^[8]。首选药物为甲基多巴(methyldopa)和拉贝洛尔(labetalol)，两者都有用于孕妇的长期安全记录^[13]。肼苯哒嗪(hydralazine)也有用于孕妇的长期安全记录，但长期使用(6个月以上)易产生狼疮样症状，不易与药物性狼疮或狼疮恶化相鉴别，故不推荐使用。血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可导致胎儿肾脏不可逆损害，故不推荐应用^[7]。

　　如上所述，利尿剂不应作为治疗高血压的一线药物，但为维持肾功能，髓袢利尿剂仍可使用。

　　如果上述药物疗效不佳，或患者不能耐受，可考虑使用二线药物。虽然硝苯地平(nifedipine)对动物模型有致畸作用，但在人体未发现有类似作用，也可应用β受体阻滞剂，但该类药物是否与胎儿宫内发育受限有关不甚清楚，其中阿替洛尔(atenolol)与宫内发育受限关联较强，故不推荐使用。

　　5. 抗磷脂综合征：在SLE患者中，抗磷脂综合征是妊娠结局不良的预测因子，易出现流产和死胎。在无血栓形成病史的SLE孕妇中，治疗的目的是减少流产和死胎的风险。推荐预防性皮下注射肝素或低分子肝素，并给予小剂量阿司匹林。小剂量阿司匹林单独应用疗效不佳，但不排除它有辅助作用。肝素5 000 IU，依诺肝素(enoxaparin)30 mg或Dalteparin 2 500 IU，均为皮下注射，1次/12 h。因为担心无痛分娩时出现硬膜外血肿，预产期前4周要把低分子肝素换成普通肝素，开始分娩时或剖宫产前8 h停用肝素。产后肝素抗凝6周，小剂量阿司匹林(aspirin)可长期使用^[7-8,14-15]。

　　对有血栓形成病史的SLE孕妇应全效抗凝。依诺肝素1 mg/kg或替德肝素(tedelparin)100 IU/kg，均为每12 h 1次。为保证适当治疗水平，抗凝血因子Xa水平的峰值(用药后3～4 h测量)应大于1.2 IU，谷值(用药前1 h内测量)应大于0.5 IU。在怀孕后3个月普通肝素应每8 h 1次皮下注射，使国际标准化比值(INR)达2.5。

　　因顾虑出现硬膜外血肿，预产期前4周要把低分子肝素换成普通肝素。除非血栓的风险特别大，一般情况下分娩时停用肝素，产后12 h开始用低分子肝素或联合华法林抗凝。