偏头痛是临床常见的原发性头痛，女性的累积发病率明显高于男性。临床实践及多项流行病学调查发现几乎半数的女性偏头痛发病与月经周期有明显的相关性。长久以来关于月经性偏头痛的概念存在不同的认识和定义，2004年在头痛疾病的国际分类第二版（ICHD-Ⅱ）中对月经性偏头痛的分类和诊断标准进行了修订，本文就月经性偏头痛的诊断、流行病学、临床特点、发病机制及治疗和预防进行综述。

　　一、定义和诊断标准

　　ICHD-Ⅱ将月经性偏头痛列为两个独立的疾病实体，即单纯月经性偏头痛（pure menstrual migraine）和月经相关性偏头痛（menstrually related migraine）^[1]。前者的诊断标准：发生在有月经来潮的妇女；符合ICHD-Ⅱ无先兆性偏头痛的诊断标准；头痛发生在月经来潮之日的前2天到后2天期间（即从月经来潮的前2天到月经期的前3天）；在连续的3个月经周期中至少有2次发作；在月经周期的其他时间没有偏头痛发作。后者的诊断标准：发生在有月经来潮的妇女；符合ICHD-Ⅱ无先兆性偏头痛的诊断标准；头痛发生在月经来潮之日的前2天到后2天期间（即从月经来潮的前2天到月经期的前3天）；在连续的3个月经周期中至少有2次上述发作；在月经周期的其他时间也有偏头痛发作。诊断不能单纯依靠患者的回顾性自述，应根据随时记录的关于头痛发作和月经周期相关的头痛日记。

　　二、流行病学及临床特点

　　偏头痛是一种累积发病率较高的神经系统疾病，Stewart等^[2]在美国进行的一项涉及12万户家庭共163 186人的调查中，女性偏头痛的累积发病率为43%，男性为18%，约50%的女性偏头痛患者的头痛发作和月经存在相关性^[3]。既往的调查研究中月经性偏头痛的累积发病率有较大的差异，在对头痛门诊患者进行的回顾性研究中，其累积发病率在26%～60%^[4]。一项对荷兰1 181位生育期妇女进行的调查，月经性偏头痛的累积发病率仅为3%左右。造成上述明显差异的原因可能包括调查对象来源、诊断标准的不同以及诊断操作流程的差异。女性偏头痛患者中，月经相关性偏头痛占35%～54%，单纯月经期偏头痛患者占4%～21%^[1]。

　　不论是以社区人群为基础的研究还是面向头痛门诊患者的调查，均发现无先兆性偏头痛的发生率在月经期前后有明显升高。Stewart等^[5]进行的以人群为基础的调查中发现无先兆性偏头痛发作的相对风险在月经前2天最高，其次是月经的前2天，但头痛的持续时间、严重程度、对日常活动的影响程度在月经期前后和非月经期无明显差异；伴有先兆的偏头痛发作频率在月经期并没有明显的升高。而在Couturier等^[6]进行的同样以人群为基础的调查中通过受访者主观的回顾发现，月经期发生偏头痛的疼痛程度更重，持续时间更长，药物治疗效果更差。MacGregor等^[3]研究中，155例头痛门诊的女性患者记录了共693个月经周期的头痛日记，发现在月经的前5天偏头痛发作风险开始升高，在月经的当天和以后的5天内偏头痛发作的风险升高2倍以上，在月经的前3天发生严重偏头痛及偏头痛伴有恶心、呕吐的相对风险最高。Granella等^[7]和Martin等^[8]进行的同样是针对头痛门诊患者记录头痛日记的研究也得到了类似的结果。此外，治疗月经期偏头痛缓解症状需要的药物剂量较治疗非月经期发生的偏头痛更大，应用药物治疗后无疼痛和长时间无疼痛的比例较低。Dowson等^[9]进行的英国偏头痛妇女调查问卷研究中，月经期偏头痛引起的日常活动受限比例高于非月经期发生的偏头痛。Martin等^[10]发现月经性偏头痛的严重程度与月经前期综合征（包括情绪障碍、乳房胀痛、四肢酸痛、腹胀等）的严重程度存在明显的相关性。

　　三、发病机制

　　流行病学资料提示激素水平的变化在偏头痛的发病中起重要的作用：青春期前男性和女性偏头痛的发病率几乎相当，而进入成年期后女性偏头痛的发病率上升至男性的3倍；绝经后雌激素水平明显下降，偏头痛的发病率也显著减少；在绝经后应用雌激素替代治疗的妇女中，偏头痛的发病要明显高于不应用雌激素的妇女。而似乎反方面的证据显示，有偏头痛的妇女在雌激素水平比较高的妊娠期偏头痛发作明显下降，在分娩后随着雌激素水平的下降偏头痛发作几率却再次升高。因此，早在20世纪70年代Somerville等^[11]就提出，持续维持在较高或者低水平的雌激素对偏头痛的发生起保护作用，而雌激素水平在高低之间的波动是引起偏头痛发生的危险因素之一。之后进行的一系列研究为上述理论提供了证据。既往的临床资料发现应用口服避孕药的妇女在1周的停药间隔期偏头痛的发生明显增加。Amir等^[12]追踪了98例参与体外受精及胚胎移植的妇女，在体外受精及胚胎移植中通过人工干预造成比生理状态下更明显的雌激素水平波动，黄体中期应用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）造成雌激素水平的明显下调，而在该期偏头痛发作的次数和比例明显高于其他时期，且既往没有偏头痛病史者在人为下调雌激素水平期间也出现了偏头痛发作。

　　女性月经周期是生理状态下的激素水平波动，雌激素水平在月经期明显降低并引起“雌激素撤退性出血”。如前文提到的，偏头痛的发生几率在月经期前后明显升高^[3，7，13]，尤其是在月经来潮的当日和次日^[3]。MacGregor等^[14]调查了30例月经性偏头痛患者，在连续的3个月经周期中记录患者头痛发作的情况并测量尿中雌激素、孕激素等水平。随着雌激素水平开始下降，偏头痛的发作频率开始升高，在雌激素水平最低的月经当日和次日偏头痛的发生几率最高。在月经期前给予补充外源雌激素能够显著降低月经期偏头痛的发作次数和严重程度。尽管在月经期也存在孕激素的明显降低，但补充孕激素却不能减少月经期偏头痛发作，提示月经周期中孕激素水平的变化可能并非是月经期偏头痛发生的原因。因此，MacGregor等^[14]进一步提出，月经期雌激素水平的撤退性降低是月经期偏头痛发生的重要原因，而在撤退性下降之前持续较高的雌激素水平也是偏头痛诱发的必要原因，这也解释了为什么排卵期雌激素水平下降不易引起偏头痛发作。但MacGregor等^[14]和Martin 等^[8]的研究均发现，患者的基础雌激素水平、雌激素水平变化的幅度和速度与偏头痛的发生和严重程度均无明显相关性。

　　关于雌激素水平变化引起月经期偏头痛的病理生理机制，目前认为有以下几个方面^[15]：（1）通过诱导一氧化氮的合成和释放调节血管张力；（2）影响三叉神经节的基因表达及信号转导；（3）调节5-羟色胺的合成和代谢减少单胺氧化酶A（MAO-A）的含量；（4）通过调节中枢神经系统阿片类递质系统。

　　四、月经性偏头痛的治疗

　　月经性偏头痛的治疗包括非药物性治疗、急性期药物治疗、短期及长期预防性治疗。

　　1. 非药物治疗：包括患者的自我管理（如接受正规、合理的诊断和治疗，记录月经周期和头痛日记），明确及去除发作的诱因（如咖啡因、酒精、药物滥用），改善生活方式（如规律作息及饮食、运动锻炼等）。

　　2. 急性期药物治疗：几乎所有应用于偏头痛急性发作的治疗都对月经性偏头痛有良好的疗效，包括非甾体类抗炎药、咖啡因、麦角类衍生物、曲坦类药物以及缓解恶心、呕吐症状的对症治疗。多项前瞻性或回顾性随机、双盲、安慰剂对照研究证明多种曲坦类药物对于缓解月经性偏头痛有良好的效果^[16-21]。Pringsheim等^[22]汇总和评价了19项关于月经性偏头痛治疗药物的临床研究，在急性期治疗中，舒马曲坦50 mg及100 mg，利扎曲坦10 mg，甲灭酸（mefenamic acid）500 mg的证据最充分。

　　3. 短期预防性治疗：短期预防性治疗适用于那些月经规律、月经性偏头痛发作频繁、单纯急性期治疗不足以有效缓解症状的患者，在月经期前后偏头痛发作危险较高的时候用药，这样既能减少和缓解月经性偏头痛发作，也避免了长期预防用药带来的药物副作用^[23-24]。非甾体类抗炎药、麦角类衍生物、雌激素、曲坦类药物、镁制剂等均有小样本的临床试验提示能有效预防和减轻月经性偏头痛发作。对于短期预防性治疗，目前缺乏大规模随机双盲对照临床研究证据，有待于进一步研究。

　　4. 长期预防性治疗：长期预防偏头痛发作的药物均可以考虑应用于共同预防月经性非偏头痛及非月经性偏头痛，包括托吡酯、丙戊酸钠、普萘洛尔等，但目前同样缺乏这方面的临床试验证据。

目前并不建议常规给予持续补充雌激素的长期预防，但对于部分月经不规律、偏头痛发作频繁、明显影响日常活动且常规治疗效果不佳的妇女，可以考虑应用。同样，其疗效和风险有待于进一步的临床试验评价。

　　五、结语

　　月经性偏头痛在偏头痛的妇女中有较高的患病率，与月经期雌激素水平的突然降低有关，其持续时间更长，程度更严重，更易伴有恶心、呕吐等症状，对药物的治疗反应更差。各种应用于偏头痛治疗和预防的药物都对月经性偏头痛有效，此外，短期及长期补充雌激素也是治疗和预防的手段之一。目前，尚需要进一步的基础研究明确雌激素水平下降引起偏头痛的机制及个体易感性差异的原因。短期和长期预防性治疗的各种药物也有待于进一步的临床试验评价。