成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）作为一种分泌性蛋白质，主要由骨细胞产生，其主要通过远距离调节肾脏对磷的重吸收而有效地保持血磷稳态。FGF23还可通过作用于肾小管上皮细胞膜上特定受体而影响维生素D3的活化，亦可直接影响磷蛋白的表达而实现对血磷调节作用。已有研究证实磷稳态的调节是FGF23的系统效应之一；同时骨骼的矿化和软骨细胞分化则表现为FGF23不依赖于磷稳态的效应^[1]。研究表明，FGF23产生的过多或过少将破坏血磷的稳定，从而引发多种疾病的发生，如低磷性佝偻病、过早衰老、瘤样钙质沉着、继发性甲状旁腺功能亢进（SHP）等，本文就上述有关研究进展进行总结分析。

　　一、FGF23及其基因表达与衰老的关系

　　1. FGF23及其基因表达与调节的生物学作用：FGF23属于成纤维细胞生长因子家族的多肽类激素，与FGF19享有共同的核心区域，属于FGF19亚家族成员之一。其基因定位于第12号染色体（12p13.3）上，包含有3个外显子，其表达的mRNA可编码含有251个氨基酸的蛋白质，该蛋白N端带有一个含24个氨基酸的信号肽。已有研究发现FGF23基因缺陷小鼠表现为高磷血症、近曲小管对磷吸收增加、1，25 羟化维生素D3产生增加以及血浆1，25羟化维生素D3高水平^[2-3]。在体内试验研究证实FGF23作为一种对抗调节激素，还参与调节肾脏25（OH）D3的1α羟化酶（即抑制1α羟化酶表达）与钠-磷（Na-Pi）协同转运蛋白的活性，并与甲状旁腺激素（PTH）活性有相互作用^[4]。Nakatani等^[5] 研究也证实FGF23依赖于Klotho在全身的磷和维生素D稳态调节中发挥作用。

　　近年来人们通过在体内、体外实验研究证实，只有Klotho参与的情况下，FGF23才能诱导第二信使，如包括细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化和诱导早期生长反应因子1（EGR1）等^[6-7]。FGF23除通过与纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）相互作用于Klotho-FGFR1C复合物^[5]外，还通过与FGFR3C和FGFR4发生相互作用而作用于Klotho-FGFR1C复合物^[7]，因此在任何情况下Klotho与FGFRs一起作为FGF23的一种共受体而发挥其生物学功能。

　　新近研究发现FGF23的产生均受到多种因素调节，如低磷饮食降低FGF23血清水平，高磷饮食增高FGF23血清水平^[8]；慢性高磷血症与其FGF23高水平有关^[9]；1，25（OH）₂D3可增加循环的FGF23^[10]。已有研究证实人类血清FGF23与其PTH水平相关，同时肾小球滤过率（GFR）可调节FGF23水平而独立于血清磷的作用^[11]。研究还发现，慢性酸中毒患者口服补充磷酸盐可纠正低磷血症，并使血浆FGF23和25（OH）D3水平恢复到正常范围^[12]。通过在体基因操纵研究发现，饮食限制或基因人工操纵技术消除或减少FGF23基因突变小鼠的维生素D3活性，就能挽救FGF23基因突变小鼠的过早衰老相似特征和异位钙化，还能使其生存期延长，上述结果表明过度的维生素D活性和矿物离子稳态改变有可能加速了衰老进程^[13-14]。

　　2. FGF23、Klotho与衰老的关系：Klotho基因是一种由Kuro-o等^[15] 首次在小鼠中发现的抑制衰老相关表型的基因，并以古希腊神话中纺织生命之线女神的名字——Klotho来命名该基因。研究发现Klotho基因表达缺陷小白鼠出现了一系列与人类衰老相似的表型变化，如生长阻滞和寿命缩短、活动减少和步态紊乱、生殖器官萎缩、动脉硬化和异位钙化、骨质疏松、皮肤萎缩、肺气肿、糖和能量代谢异常等。

　　研究发现FGF23缺陷小鼠显示出过早老化的表现，如动脉硬化、肺气肿、骨量减少或骨质疏松、性腺功能减退、软组织钙化或全身性器官萎缩等，与Klotho基因表达缺陷小鼠的表型特征有明显相似性^[13]。Kuro-o ^[16]研究还发现在Klotho 缺陷（突变）小鼠其血浆FGF23水平较野生型显著增高（约2 000倍），这就提示FGF23需要Klotho参与才能发挥其生物学作用。

　　全长的Klotho蛋白与Klotho蛋白的细胞外区域都能与各种FGFRs结合^[16]，同时FGF23需要Klotho作为一种辅助因子来诱导其受体激活，从而发挥其生物学效应^[17]。尽管Klotho蛋白的细胞外区域并不直接与FGF23相结合，但它却增强了FGF-23与其受体复合物（Klotho-FGFRs）结合的亲合力（同FGF23单独与其受体结合相比）^[6，16]；随后研究表明Klotho在FGF23-FGFR相互作用及其后的信号转导中扮演了一个辅助因子角色^{[6，16，18]}。

　　研究表明FGF23通过作用于肾小管上皮细胞细胞膜上的FGF受体从而最终通过影响维生素D3的活化而实现血磷调节。1，25（OH）₂D3是维生素D3的活化形式，它可以促进肾小管对磷的重吸收；而要实现该转化必须在肾脏经过1α羟化酶的催化作用。研究发现，单纯性增强1α羟化酶的活性既可使活性维生素D3产量增加，也可诱导小鼠的衰老表型；而FGF23基因发生突变的小鼠，其维生素D3活性增强，引起血磷升高导致衰老。Klotho蛋白作为FGF23的受体复合体组成成分之一，在肾脏通过激活蛋白酶C通路而抑制1α羟化酶基因的表达，减少维生素D3的活化，因而Klotho 蛋白缺乏可致维生素D3活性增强，从而致血磷升高，最终导致衰老。

　　二、FGF23及其基因表达过多引起的低磷性佝偻病、骨软化症

　　1. FGF23基因突变所致其代谢异常：FGF23基因突变所致其代谢相关酶（如转化酶、弗林蛋白酶）裂解位点异常，影响FGF23裂解而致循环中FGF23增多，从而发生低磷性佝偻病、骨软化症。研究表明肾脏近曲小管通过对磷重吸收来调节磷的代谢，而存在于肾近曲小管细胞刷缘膜上的Na-PiⅡa共同转运体则是近曲小管对磷重吸收调节的关键因素。循环中的FGF23则是通过抑制Na-Pi共同转运体蛋白的表达而实现其对血磷的调节作用。研究表明FGFR1是FGF23产生低磷血症作用的主要受体^[19]，而FGFR4可能起着次要作用。已有研究发现FGF23基因中出现错义突变[如R176Q（527G＞A），R179Q（536G＞A）和R179W（535C＞T）]导致翻译产物FGF23中的有两个精氨酸受到影响^[20]；而两个精氨酸之间有两个氨基酸构成了精氨酸¹⁷⁶-RXXR-精氨酸¹⁷⁹氨基酸序列区，该区为转化酶与弗林蛋白酶裂解的部位，其突变的结果影响了FGF23的降解，造成了循环中FGF23增多，最终导致常染色体性低磷性佝偻病（ADHR）发生。

　　2. FGF23代谢相关酶基因突变导致其代谢异常：PHEX（phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome）即为存在于X染色体上的与内肽酶同源的磷调节基因，其编码的PHEX蛋白可以直接或间接地作用于FGF23。Roetzer等^[21]研究发现PHEX基因的第2外显子中有一个碱基对缺失（即177位点C缺失），其结果导致密码子（C59X）转录过早终止，从而使PHEX蛋白表达停止；同时给予Hyp小鼠FGF23抗体能够中和循环中过多的FGF23，改善低磷血症，这就证实FGF23在X-连锁低磷性佝偻病（XLH）发病机制中的主要作用。XLH患者在临床上是以低磷血症、维生素D3和甲状旁腺激素代谢异常以及骨矿化缺陷为特征，故人们常把XLH和ADHR统称为低磷性佝偻病（HR）。新近Saito 等^[22]研究还发现一个家族性低磷血症性佝偻病则是由于PHEX 基因的一大段缺失（约52 143 bp长度，其包含于第1～3外显子）所引起的PHEX 基因表达缺陷的结果。

　　3. FGF23过多与慢性肾脏病中的SHP：研究报道在慢性肾功能衰竭高磷血症或甲状旁腺功能减退患者中FGF23水平均增高^[23-25]。就FGF23生物学活性而言，这种FGF23增高似乎是高磷血症的结果，再次提示高磷血症增强了FGF23表达。然而相对于在甲状旁腺功能减退患者中FGF23轻度增高而言，在行血液透析的慢性肾功能衰竭患者中其FGF23水平却相当高，这就提示在终末期肾病阶段，一些代谢变化刺激了FGF23产生（尽管这种FGF23升高的准确机制并不清楚）。最近Kusano等^[26]在尿毒症动物模型研究中还发现，小鼠FGF突变虽然可防止其慢性肾脏疾病进展，但却使其肾性骨营养不良恶化，上述研究提示FGF23与骨代谢调节有着某种关系，其有可能在原发性骨质疏松症发生、发展中起一定作用。

　　SHP是由于体内存在刺激甲状旁腺的因素，特别是血磷过高；而在慢性肾脏疾病中，由于肾小单位丧失，GFR降低（30～50 ml/min），尿磷排泄量减少，血磷升高。其一方面使无机盐在各器官组织沉积，出现软组织钙化；另一方面低钙又刺激了PTH的合成和分泌，PTH通过增加1，25（OH）₂D3以促进尿磷排泄，升高血钙；通过对甲状旁腺的持续作用，最终导致SHP发生。FGF23通过抑制1α羟化酶活性与抑制肾脏Na-Pi共运输蛋白的表达等机制调节血磷，因此FGF23也参与了慢性肾脏疾病的进展。尽管Nagano等^[27]研究发现慢性肾脏病患者中血清FGF23水平与高血磷呈正相关，但实际上FGF23在慢性肾脏病患者中的致病机制尚不十分清楚。新近Westerberg 等^[28]研究也发现FGF23与PTH之间存在着相关性，但就其相互作用机制仍并不十分清楚，有待进一步阐明。

　　三、FGF23基因突变或表达异常与瘤样钙质沉着症的关系

　　FGF23基因突变或表达异常同样可导致完整性FGF23减少，进而导致相应疾病的发生。瘤样钙质沉着是一种罕见的以异位钙化及肾小管重吸收磷增加所致的高血磷为特征的常染色体隐性遗传性疾病，这类疾病至少由两个不同的基因突变引起，即GALNT3突变和FGF23突变。Garringer等^[29]研究发现FGF23的两个隐性突变即丝氨酸71甘氨酸（S71G）和丝氨酸129苯丙氨酸（S129F）致FGF23蛋白裂解增加，从而使完整的FGF23减少（FGF23是体液排磷因子，抑制肾脏对磷的重吸收），从而增加肾脏对磷的重吸收致血磷升高，最终致瘤样钙质沉着。Lammoglia等^[30]研究GALNT3编码启动黏液型糖基化的羰基转移酶，而该羰基转移酶参与了FGF23的糖基化作用。GALNT3基因突变致分泌FGF23无功能性多肽性片段增加，从而使完整FGF23减少，因而GALNT3异常最可能导致FGF23表达的异常，从而致瘤样钙质沉着。新近Chefetz等^[31] 研究也证实ppGalNacT3可能在外周组织相关性磷代谢疾病的发病机制中起作用。

　　Ichikawa等^[32]研究发现GALNT3缺陷小鼠尽管其FGF23表达增加，但由于GALNT3的缺失损害了完整的FGF23的分泌，其结果导致循环中FGF23减少与高磷血症。这就表明GALNT3缺陷小鼠具有一种肿瘤样钙化症的生化表型，同时该动物模型也为研究GALNT3在小鼠适当分泌FGF23中所起的作用机制提供了依据。

　　四、FGF23的研究意义及展望

　　尽管研究FGF23可以使人们对体内血磷调节有一个新的了解，尤其是对FGF23过多和过少所致相关疾病的研究，有助于我们对这些疾病概念的扩展及发病机制有一个新的理解，并有助于疾病的诊断和创造新的治疗方法，且对其预后也有一定帮助。但针对生物学作用研究还存在许多尚未解决的问题有待阐明，如FGF23作为慢性肾脏疾病的独立预测因子的病理生理意义仍有待鉴定，维生素D3受体在FGF23作用方面的机制问题以及其在原发性骨质疏松发生机制中的作用等方面，值得人们进一步研究。