类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节炎为主要临床表现的慢性炎症性疾病，可引起关节破坏、畸形和功能障碍，以手、足的小关节受累为主，并可累及全身其他系统。早期使用缓解病情抗风湿药（DMARDs）对于延缓关节变形、改善预后起着至关重要的作用。2002年美国风湿病学会（ACR）制订的关于RA的治疗目标是阻止或控制关节损害、阻止关节功能丢失、减少关节疼痛。近十年来，对RA的治疗倾向于早期和强化治疗以达到上述目标，大量临床实践证明，早期和强化治疗可长期控制和缓解病情，降低死亡率和致残率^[1]，但仍有许多患者治疗反应差，长期维持高的疾病活动度。近十年来，生物制剂的使用在进一步控制病情进展、达到病情缓解或最小的疾病活动度方面带来了希望。肿瘤坏死因子α（TNF-α）是关节腔中参与炎症反应和异常免疫应答的一个重要的细胞因子，TNF-α拮抗剂是近年来作为生物DMARDs应用于RA治疗的一类新型药物，自1999年上市以来，其良好的疗效使RA治疗发生了根本性的改变，但诸多问题还需要大量循证医学证据阐明，如其疗效是否优于传统DMARDs？其“真实”（real-world）治疗经验如何？不同的TNF-α拮抗剂疗效是否一样？其疗效是否与剂量相关？是否需与甲氨蝶呤（MTX）或其他传统DMARDs联合使用？其安全性如何？通过总结近年来的文献，对上述问题进行初步的探讨。

　　一、TNF-α拮抗剂与传统DMARDs

　　目前用于治疗RA的TNF-α拮抗剂包括英夫利昔单抗（infliximab）、依那西普（etanercept）和阿达木单抗（adalimumab）。与传统DMARDs相比，这些生物制剂不论是单药治疗还是与MTX联合使用都具有起效快、缓解病情快的特点。但这些生物制剂的价格高，随之而来的问题是：是否比传统DMARDs更有效？一篇基于101个临床研究的143篇文献的系统回顾对这一问题进行了探讨^[2]，其中3个临床试验比较了TNF-α拮抗剂与MTX的疗效。一项试验包括632个早期RA，比较依那西普10 mg或25 mg每周2次单药治疗与MTX最多20 mg每周1次的疗效，第12个月，ACR20缓解率依那西普25 mg 治疗组为72%，MTX组为65%（P＝0.62），两组仅有轻微的放射学破坏进展，分别为1.0和1.6 Sharp单位（Sharp评分测量骨侵蚀和关节间隙变窄，范围为0～398）；另一项临床试验比较依那西普和MTX联合治疗与2个单药治疗的疗效，结果显示联合治疗疗效明显优于单药治疗，而2个单药治疗疗效并没有明显差别；另一项临床试验比较阿达木单抗与MTX联合治疗与2个单药治疗疗效也得出类似的结果。因此TNF-α拮抗剂单药治疗与MTX疗效无明显差别，而联合治疗疗效优于单药治疗，这一结论也得到了另一项荟萃分析证实^[3]。

　　面对传统DMARDs和近十年应用于临床的以TNF-α拮抗剂为代表的各种生物制剂，什么是最佳治疗方案？如何首选抗风湿药？虽然目前没有一致的答案，但BeST（Dutch acronym for Behandel-Strategieen treatment strategies）研究或许给出一部分答案^[4]，这是一项包括4种常规治疗方案的随机临床对照研究：单药序贯治疗，上阶梯联合治疗，初始与MTX联合治疗合并使用高剂量强的松并逐渐减量，英夫利昔单抗与MTX联合治疗，每3个月调整一次治疗方案以达到低疾病活动度，结果显示初始联合治疗与单药序贯治疗和上阶梯联合治疗相比，表现为更早的功能改善和较少的放射学损害进展。BeST研究的结论是，通过密切监测疾病活动度和调整治疗方案，所有治疗方案均能达到低疾病活动度的治疗目标，初始的传统DMARDs联合治疗合并使用强的松和英夫利昔单抗与MTX联合治疗似乎是迅速达到治疗目标的最佳选择。由于上述治疗方案的成本不同，而疗效的可比性是否可选择先用一种传统DMARDs治疗，待疗效不佳时再与其他传统DMARDs或TNF-α拮抗剂联合治疗？而由此带来的另一个问题是，如果延迟联合治疗除治疗成本外还有劳动力丧失和生活质量下降等带来的其他损失，这些是无法用数据统计的^[5]。

　　基于现有的证据还无法得出结论，生物制剂的疗效优于传统DMARDs，与传统DMARDs相比，生物制剂在放射学改善上的差别是似是而非的。ACR和欧洲抗风湿联盟（EULAR）的指南中推荐TNF-α拮抗剂主要适用于传统DMARDs治疗反应差的RA患者，对于早期RA，考虑到费用/疗效大量的文献资料倾向于联合使用传统DMARDs（初期可加用糖皮质激素）代替首选生物制剂治疗，越来越多的证据说明，对于早期RA应尽可能强化治疗，而且传统DMARDs联合治疗优于单药治疗^[6]。

　　二、TNF-α拮抗剂的“真实”治疗经验

　　许多随机对照临床试验证实，对RA患者有选择地使用TNF-α拮抗剂延缓了放射学进展，减轻了症状和体征，可以达到更高比率的临床缓解^[1]，而TNF-α拮抗剂临床试验以外的“真实”治疗经验更具普遍性，对于风险/效益评估更具有参考价值。对自2007年1月至2009年4月在意大利国家医学部注册使用生物制剂的“真实”治疗经验分析显示^[7]，在接受生物制剂治疗的2 464例患者中，37%使用依那西普，34%使用阿达木单抗，27%使用英夫利昔单抗，其中680例患者换用另一种生物制剂，214例患者换用3种或更多其他生物制剂，35.8%达到EULAR病情缓解标准（DAS28＜2.4），副作用发生率为26.7%，其中轻度为30.9%，中度为49.7%，严重为19.3%，威胁生命为0.1%。结核分枝杆菌和带状疱疹病毒每年感染率分别为1.02‰和3.41‰，6例发生淋巴瘤，24例发生其他恶性肿瘤，每年分别为0.68‰和2.73‰。另一个连续3年登记注册的使用TNF-α拮抗剂治疗RA的“真实”治疗经验分析显示，TNF-α拮抗剂治疗RA 14.5个月只有29.9%患者达到EULAR病情缓解标准^[8]，这些与随机双盲临床试验结果类似^[7]，说明长期使用TNF-α拮抗剂只有少数患者达到理想的病情缓解。

　　Yazici等^[1]统计分析了美国1999至2005年使用生物制剂治疗RA的“真实”治疗经验，1999至2006年末，在美国新诊断RA的患者中使用生物制剂的比例逐渐增多，从1999年的3%升到2006年的26%，生物制剂单药治疗比例1999年为2.4%，到2006年为17.8%，联合使用MTX比例1999年为0.9%，2006年为14.5%，98.3%的患者使用的是TNF-α拮抗剂。在统计分析的8 218例“真实”治疗经验患者中，大部分患者使用传统DMARDs后才接受生物制剂治疗，15%患者初始治疗使用了生物制剂，66%的患者联合使用MTX，52%联合使用其他传统DMARDs。自1999至2002年以使用依那西普为主，随着英夫利昔单抗和阿达木单抗的上市，依那西普使用比例逐渐减少，至2005年使用依那西普单药治疗比例为12.2%，与MTX联合治疗比例为15.9%，使用英夫利昔单抗比例为15.3%，阿达木单抗为11.2%。值得注意的是，使用生物制剂过程中58%患者需更换药物治疗，其中生物制剂单药治疗更换比例为51%，与MTX联合治疗更换比例为34%，平均周期约4个月，换药原因因数据库资料不详未能统计，而有超过50%的初始使用生物制剂的患者不管是单用还是与MTX联合使用维持了初始治疗方案39个月。

　　自生物制剂问世以来，使用生物制剂尤其是TNF-α拮抗剂治疗RA的比例逐年增多，在美国至2006年底已有25%的RA患者使用生物制剂治疗，其疗效、安全性、治疗成本等诸多因素影响着临床医生和患者的选择，在“真实”的治疗经验中对使用TNF-α拮抗剂进行监测是必要的，可进一步证实其疗效而避免药物毒性。

　　三、不同TNF-α拮抗剂的疗效

　　目前尚没有直接的“头对头”对照研究说明不同的TNF-α拮抗剂的疗效差别，但一项对全球13个大样本的双盲对照研究的系统分析说明，不论是哪一种TNF-α拮抗剂，以ACR20、ACR50、ACR70作为评判标准，常规推荐剂量的治疗效果是类似的，高于推荐剂量治疗效果也与推荐剂量类似^[9]。TNF-α拮抗剂联合使用MTX疗效显著优于单独使用MTX，值得注意的是，先前使用过MTX且治疗有效的患者加用TNF-α拮抗剂治疗后ACR20、ACR50、ACR70缓解率明显高于未使用过MTX的患者，而先前对MTX治疗反应不佳的患者加用TNF-α拮抗剂后疗效明显降低，因此患者对MTX的治疗反应也影响TNF-α拮抗剂的疗效^[9-10]。为了了解不同剂量的TNF-α拮抗剂的疗效是否存在差别，按推荐剂量（英夫利昔单抗3 mg·kg^－1·8周^－1；依那西普25 mg每周2次；阿达木单抗40 mg/2周）、高剂量（英夫利昔单抗3 mg·kg^－1·4周^－1，6 mg·kg^－1·8周^－1，10 mg·kg^－1·8周^－1，10 mg·kg^－1·4周^－1；阿达木单抗40 mg/周，80 mg/2周）、低剂量（依那西普10 mg每周2次，阿达木单抗20 mg/2周）分组总结上述大样本临床研究结果，其中无患者使用低于推荐剂量的英夫利昔单抗，也无患者使用高于推荐剂量的依那西普，结果显示不同剂量的疗效无显著性差别。因此Alonso-Ruiz等^[9]建议可从小剂量开始，根据治疗反应再加大剂量；或者从常规推荐剂量开始，取得稳定的疗效后尝试减少剂量，以尽可能减少副作用，达到更合理的疗效/费用比。

　　评价TNF-α拮抗剂疗效的另一个重要指标是放射学损害的定量评分，表示抑制关节损害进展数量上的改变，分析6个大样本双盲对照研究的改良Sharp评分结果显示，英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗均能抑制关节损害的进展，但这些放射学评分的改变还不能作为判断临床疗效的最终标准，因为它不是正常的分布，评分指标简单而不能做统计学分析，其实际临床意义也未得到一致的认可^[9]。

　　四、TNF-α拮抗剂的安全性

　　Sfriso等^[7]报道的TNF-α拮抗剂的副作用常见的有：感染，包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等，皮肤过敏反应或输液反应，多发性硬化症样神经脱髓鞘反应，恶性肿瘤等。对于TNF-α拮抗剂的副作用强调较多的是恶性肿瘤和感染的危险性，如潜在的结核感染复发、条件致病菌感染、淋巴瘤和其他恶性肿瘤^[11]。

　　一项对多个大样本临床研究的荟萃分析结果显示^[9]，TNF-α拮抗剂的副作用发生率较对照组增多，严重感染、恶性肿瘤和死亡的危险性与对照组相比无明显差异，接受英夫利昔单抗治疗的患者显示更高的严重不良反应和感染发生率，但综合评估三种TNF-α拮抗剂安全性无明显差异；在试验组和对照组之间由于副作用而停药的患者数无明显差别，但不同的TNF-α拮抗剂之间有一些差别，与对照组相比，依那西普因副作用而停药的患者比率较小些，英夫利昔单抗和阿达木单抗的比率较大些，且有统计学意义，使用高于推荐剂量的英夫利昔单抗导致因副作用而停药的患者比率升高，低于推荐剂量导致因副作用而停药的患者比率与对照组相比无显著差异。Westhovens等^[12]接受高剂量英夫利昔单抗治疗发生严重感染的危险明显增加，恶性肿瘤的危险未增加，由此推测，高于推荐剂量可能与副反应发生率升高有关。

　　综上所述，生物制剂尤其是TNF-α拮抗剂治疗RA有逐年增多趋势，与传统DMARDs如MTX联合使用可达到快速缓解病情，但目前无足够的证据证明TNF-α拮抗剂的疗效更好，需考虑到其疗效、长期使用的安全性、患者的经济承受能力等有选择地使用。