外科手术切除仍是当前肝细胞癌（HCC）可能获得根治的最有效治疗方法，但HCC切除术后仍有较高的复发率，其远期疗效不佳[1]。近年研究表明，肝癌切除术后复发除肿瘤自身生物学特性外，HBV活跃复制及肝炎的活动与其有极其密切的关系[2-3]。我们对合并HBV感染HCC患者术后加用抗乙肝病毒药物阿德福韦酯联合胸腺肽α1进行干预性抗病毒治疗，并与单纯手术进行比较，以观察其对HCC术后复发和预后的影响。
资料与方法
1. 研究对象：2006年7月至2008年10月，42例经福建省立医院肝胆外科行手术切除并经病理证实的HCC患者入组研究。全组男32例，女10例；年龄 18～67岁，平均45岁。术前检查 HBsAg阳性率100%，HBV DNA检测均＞103 copies/ml，血清丙型肝炎病毒（HCV）抗体均阴性；全组中HBeAg阳性24例，占57.1%，HBeAg阴性18例，占42.9%；术前血清甲胎蛋白（AFP）＜200 μg/L 5例，占11.9%；200～400 μg/L 11例，占26.2%；＞400 μg/L 26例，占61.9%。全组肿瘤数目均≤3个，其中肿瘤数目1个25例，2个12例，3个5例；合并肝硬化30例，无肝硬化12例。肝癌位于左叶16例，右叶22例，左右叶均有4例；肿瘤直径 ＜5 cm 24例，＞5 cm者18例；包膜完整者26例，不完整者16例；合并门静脉癌栓13例，无门静脉癌栓29例；病理Edmondson分级：Ⅱ级11例，Ⅲ级21例，Ⅳ级10例；TNM分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期16例，Ⅲ期13例，Ⅳa期5例。
2. 分组方式：随机数字表法将患者随机分为两组，A组（20例）：行单纯手术切除；B组（22例）：根治手术＋阿德福韦酯联合胸腺肽α1治疗。阿德福韦酯（商品名：名正，江苏正大天晴药业），术前1周服用，每次10 mg，每日1次，术日暂停，术后第2天起连续服用；胸腺肽α1 （商品名： 迈普新，成都地奥九泓制药厂），于术后第1周开始皮下注射，每周2次，每次1.6 mg，持续6个月。
3. 手术方法：全部患者HCC切除手术均由同一课题治疗组完成。所有患者手术切缘均＞2 cm，合并门静脉癌栓者同时行门静脉取栓术，其中行左外叶切除10例，左半肝切除2例，右半肝切除12例，局部切除18例。手术中取肿瘤病灶和远隔部位肉眼无瘤标本行病理检测。
4. 术后处理：所有患者术后进入我院肝癌患者数据库严密监测随访，全部病例均随访至2009年10月。患者围手术期处理无差别，患者术后1个月均行预防性经皮肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗。术后每隔6个月复查肝功能、AFP、乙肝两对半、HBV DNA、超声和（或）CT、MRI。用两种影像学检查确认有新肿瘤生长者定为复发，记录患者无瘤生存期。若证实患者肿瘤复发，则行再次手术或局部射频，或微波消融治疗。
5. 统计学分析：全部数据用SPSS 12.0软件包处理。组间比较采用χ2检验或方差检验，生存分析用Kaplan-Meier方法。
结 果
1. 两组患者术前临床病理指标比较：两组患者术前临床病理指标（肿瘤大小、肿瘤数目、门静脉癌栓、包膜完整、手术切缘、病理Edmondson分级、TNM分期）均无明显统计学意义（P＞0.05）。
2. 两组患者术前术后肝功能变化的比较（图1，表1）：两组患者术前肝功指标比较均无明显统计学意义（P＞0.05）；术后6个月肝功能指标：B组较A组白蛋白有明显升高（P＜0.05），ALT和AST均有明显下降（P＜0.05）；术后1年肝功能指标：B组较A组白蛋白亦有明显升高（P＜0.05），总胆红素有明显下降（P＜0.05）；ALT和AST有极其明显下降（P＜0.01）。
表1 两组患者手术前后肝功能指标变化比较
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组别
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例数
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白蛋白（g/L）
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总胆红素（μmol/L）
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术前
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术后6个月
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术后1年
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|
术前
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术后6个月
|
术后1年
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A组
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20
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38.30±5.14
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36.00±5.36
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30.75±7.73
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20.30±9.02
|
21.45±7.55
|
24.85±14.00
|
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B组
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22
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37.00±4.02
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38.81±2.97a
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35.04±4.59a
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16.50±8.56
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17.63±6.49
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17.72±6.96a
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组别
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ALT（U/L）
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AST（U/L）
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术前
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术后6个月
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术后1年
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术前
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术后6个月
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术后1年
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A组
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56.50±41.37
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65.90±60.19
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73.35±60.45
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51.15±22.40
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55.90±21.69
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55.85±20.50
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B组
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53.36±29.98
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38.55±10.80a
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35.18±12.41b
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54.36±27.76
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44.00±15.18a
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39.54±15.60b
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注：与A组比较，aP＜0.05，bP＜0.01
3. 两组患者HBV DNA清除率和HBeAg转阴率的比较（图2，3）：6个月HBV DNA清除率A组和B组分别为0（0/20）和59.1%（13/22），12个月HBV DNA清除率A组和B组分别为5.0%（1/20）和81.8%（18/22）（P均＜0.01）。6个月HBeAg转阴率A组和B组分别为0（0/11）和 30.8%（4/13），12个月HBeAg转阴率A组和B组分别为9.1%（1/11）和53.8%（7/13）（P均＜0.05）。
4. 两组患者术后复发情况的比较（图4）：A组和B组的1年复发率分别为75.0%（15/20）和59.1%（13/22）（P＞0.05） ；中位复发时间分别为8.8个月和12.2个月（χ2＝3.621，P＝0.057）。
5. 两组患者生存时间比较（图5）：A组和B组的中位生存时间分别为16.5个月和25.5个月（χ2＝6.305，P＝0.012）。
讨 论
虽然近年来肝脏外科技术和诊断水平取得很大进展，但长期随访发现多数肝癌根治性切除术后患者仍死于肿瘤复发转移，5年复发率为32.5%～61.5%，无瘤生存率为16%～38.6%[4-5]。复发转移已成为影响患者疗效和获得长期生存的关键之一，也是当前肝癌研究的重点。肝癌术后复发原因较多，目前多数学者认为：影响肝癌术后复发转移的因素主要包括原发肿瘤的病理学特征，患者全身情况以及治疗方式的选择等方面，肝癌切除术后患者长期生存与否取决于肝病背景、肿瘤情况和治疗因素[6]。我国肝癌患者＞85%合并HBV感染及肝硬化背景，研究表明，即使HBV感染患者到了肝硬化阶段，如果想办法抑制病毒，去除或减轻病毒的作用，可阻止或延缓肝硬化加重或肝癌的进程，患者也可获得较好的生活质量[7]。最近亦有研究报道，合并HBV感染的肝癌术后复发与慢性肝炎的活动和HBV的活跃复制有密切的关系，因此建议在肝癌外科干预的同时应当防范乙型肝炎的活动[2-3]。但由于过去无有效的抗病毒药物，又无严格的随机对照研究，抗病毒治疗对肝癌切除术后复发的影响尚不清楚，相关报道极少。
本研究提示，联合治疗组与单纯手术组术后6个月肝功能指标：白蛋白有明显升高（P＜0.05），ALT和AST均有明显下降（P＜0.05）；术后1年肝功能指标：除白蛋白亦有明显升高（P＜0.05）外，还出现总胆红素有明显下降（P＜0.05），且ALT和AST呈现极明显下降（P＜0.01）。在HBV DNA清除率和HBeAg转阴率方面，联合治疗组术后6个月和1年的HBV DNA清除率和HBeAg转阴率均较对照的单纯手术组为高（P＜0.01和P＜0.05）。提示阿德福韦酯结合胸腺肽α1治疗，可明显改善HCC患者术后肝功能情况，对清除体内病毒复制有较好的治疗效果。虽然联合治疗组的1年复发率（59.1%）和中位复发时间（12.2个月）与对照组（75.0%和8.8个月）相比没有统计学意义（P＞0.05），但联合治疗组复发时间延迟近3.4个月且其中位生存时间（25.5个月）亦较单纯手术组（16.5个月）延长9个月，提示联合治疗有推迟HCC肿瘤复发时间，延长患者术后生存的作用。
阿德福韦酯属第二代核苷类抗病毒药物，是由阿德福韦制成的亲脂性口服前体药物，肠道容易吸收，生物利用度高。口服后为肠道黏膜细胞所吸收并缓慢释放入血，在血液或组织器官中迅速水解为阿德福韦，然后在细胞内双磷酸化后形成有活性的双磷酸阿德福韦，通过终止HBV DNA链合成抑制HBV聚合酶而有效持续抑制HBV复制，目前在治疗慢性乙型肝炎方面疗效显著[8]。研究表明它可以快速清除外周血中的HBV病毒，促进HBeAg血清转换，并能改善肝组织炎症坏死，促进肝细胞恢复和减轻纤维化程度[9]。胸腺肽α1是具有多种生物调节功能的免疫增强药，除具有免疫刺激作用外，尚有直接的抗病毒和抗肿瘤作用[10]。研究表明胸腺肽α1可促进细胞毒性T细胞及自然杀伤细胞分化和成熟，并可促进病毒感染细胞表达抗原，有利于乙肝病毒的清除，同时抑制肝细胞的凋亡及Fas基因表达，从而减轻肝细胞损害的程度。虽然阿德福韦酯与胸腺肽的抗病毒作用机制各不相同，但具有一定的互补性，胸腺肽α1弥补阿德福韦酯不能直接清除HBV的缺点，因此，阿德福韦酯结合胸腺肽α1治疗理论上对清除HBV DNA复制最为理想。此外胸腺肽α1还可通过作用于胸腺细胞的分化成熟早期和晚期，刺激T细胞的分化成熟，产生CD3、CD4及NK细胞，增强NK细胞的杀伤作用，促使致敏淋巴细胞分泌IL-2、α-干扰素、γ-干扰素，增强致敏淋巴细胞IL-2R表达，促进T细胞表面抗原Thy1、Thy2，Lyt1、Lyt2、Lyt3的表达，增强树状细胞的活性和免疫应答能力，从而发挥抗肿瘤作用[11]。
由于肝癌术后复发及预后影响因素较多，本组资料仅对合并有HBV感染的HCC术后患者进行对照研究，两组患者术前肝功能及临床病理指标（肿瘤大小、肿瘤数目、门静脉癌栓、包膜完整、手术切缘、病理分级、TNM分期）比较无统计学意义，且手术切除方式出自同一治疗组并强调规范统一，因此资料有较好的可比性。本研究结果表明：合并HBV感染的HCC患者切除术后加用阿德福韦酯结合胸腺肽α1治疗不仅可提高术后HBV DNA清除率和HBeAg转阴率，延长术后肿瘤复发时间，还有助于改善患者肝功能状况，使得患者术后即使复发亦有较好的条件接受介入栓塞、局部射频微波消融等综合治疗，从而提高患者生存时间。但本组试验例数还较少，观察时间尚短，因此阿德福韦酯结合胸腺肽α1进行干预性抗病毒治疗的长期疗效观察仍在进行之中。
(本文图1～5见PDF)
参考文献
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(编辑：周蕾 收稿日期：2009-12-06)