人表皮生长因子受体2（HER2，也称为neu、ERBB-2、p185/neu和c-erbB2）是乳腺癌标记物。内分泌治疗、化学治疗和抗HER2治疗是乳腺癌的常规治疗。目前临床使用的抗HER2药物包括人源化单克隆抗体（曲妥珠）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼）。乳腺癌组织的HER2状况正如雌激素受体（ER）和孕酮受体（PgR）一样，决定着乳腺癌治疗效果。HER2阳性指免疫组织化学法（IHC）（+++）或荧光原位杂交（FISH）阳性^[1-2]。在此分述乳腺癌HER2生物学意义及与治疗的关系。

　　一、HER2基因及其功能

　　癌基因c-neu编码185 kD的具有酪氨酸激酶活性跨细胞膜糖蛋白受体。HER2属于表皮生长因子受体（EGFR）家族，体内未发现内源性HER2的配体。neu癌基因的转基因小鼠能表达HER2，发生乳腺癌。HER2控制细胞内信号转导，在细胞生长、分化、增殖、黏附、凋亡，或在血管生成中起重要作用。18%～20%的初诊乳腺癌患者的HER2扩增或过表达^[2]。

　　二、HER2的检测

　　乳腺癌患者常规必须检测HER2，测定HER2何种方法最佳尚有争议。

　　（一）HER2检测方法

除检测HER2蛋白或核糖核酸外，通过FISH、色素原位杂交（CISH）、银强化显色原位杂交（SISH）和差异聚合酶链反应检测HER2基因扩增。

　　（二）HER2的影响因素

　　1. 原发灶与转移灶的HER2状况不一致：原发灶与转移灶配对比较，HER2不一致者占2%～25%^[3]。3个研究显示，原发灶HER2阴性者，复发时HER2蛋白可以阳性，其中一份报道61例HER2阴性乳腺癌复发时，10例转为阳性^[4]。因此，新出现的转移/复发灶应重新查HER2，在原发灶阴性或弱阳性时更应如此。Lipton等^[5]和Brufsky等^[6]研究显示：乳腺癌在获得HER2表达后对内分泌治疗耐药。对于内分泌治疗耐药者，是否需重新活检查HER2，尚不明确。

　　2. 不同实验室：虽使用相同的试剂，检测结果有差别。Paik等^[1]报道，20%HER2检测结果不一致。美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理医师学会（CAP）组织认为应对HER2检测实验室严格认证，定期检查^[7]。大约25%的IHC（++） FISH者检测见基因扩增，IHC HER2阴性与基因无扩增高度吻合^[8]。研究显示添加曲妥珠到化疗后治疗IHC （－～+），无HER2扩增的转移性乳腺癌患者不获益^[9]。

　　（三）HER2标准^[2]

　　HER2阳性指IHC或FISH阳性。标准如下：（1）IHC阳性：30%以上的浸润肿瘤细胞呈均一完整细胞膜强染色。（2）FISH阳性指基因拷贝数扩增：无内参探针时，每个核的HER2基因拷贝数平均＞6个；或者HER2/CEP17信号比＞2.2，CEP17为17号染色体（HER2基因的部位）上着丝粒探针。

　　三、血清中循环的HER2蛋白胞外段（HER2 c-ECD）水平

　　多项研究显示HER2 c-ECD水平可以预测曲妥珠或拉帕替尼的疗效^[10]，初治前的HER2 c-ECD水平不能预测曲妥珠或拉帕替尼获益的程度^[11]。7个一线曲妥珠联合化疗或单用曲妥珠治疗的汇总分析显示，HER2 c-ECD较基线下降≥20%者，与下降幅度＜20%者比较，缓解率明显升高（57% vs. 28%），肿瘤进展时间（TTP）和总生存率（OS）极大地延长^[10]。HER2 c-ECD水平与其他治疗疗效的关系尚不清楚。Press等^[12]和Cameron等^[13]的研究未发现血清HER2 c-ECD水平与拉帕替尼的相关性。因此，曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗中不一定必须评估或随访HER2 c-ECD水平，ASCO的乳腺癌专家组反对在临床中使用HER2 c-ECD^[14]。

　　四、HER2是乳腺癌的预后指标和疗效的预测指标

　　当乳腺癌不做全身辅助治疗时，HER2阳性者的复发率和死亡率明显高于阴性者。原发性乳腺癌治疗的国际组织认为，HER2是乳腺癌复发的危险因素，HER2阳性者需做辅助化疗^[15]。ASCO专家组推荐HER2作为治疗预见因素^[14]。曲妥珠用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗和转移性乳腺癌治疗，均有明显疗效和生存益处。HER2阳性者蒽环类化疗药疗效明显。因此，HER2既是预后又是疗效预测指标。有研究显示：HER2阳性者添加紫杉醇治疗能获益，HER2阳性者对内分泌治疗更易耐药。

　　五、以HER2为靶点的药物

　　1. 曲妥珠单抗（赫赛汀^®，Herceptin^®）：能结合HER2蛋白的抗原表位，系人源化单抗，在体外具有直接抗增殖和促凋亡作用，免疫机制参与其作用。对于HER2阳性乳腺癌治疗，不论是曲妥珠单用或与化疗联合使用，不论是转移乳腺癌或早期乳腺癌术后辅助治疗，均有明确的疗效^[16]。

　　拉帕替尼是靶向HER2口服的酪氨酸激酶抑制剂，能阻断HER2和EGFR，目前用于HER2阳性曲妥珠治疗后进展的晚期乳腺癌。拉帕替尼治疗HER2阴性乳腺癌无明显效果，即使伴有EGFR过度表达也无效^[17]。表达截断或去帽HER2的乳腺癌可能对拉帕替尼有效，而对曲妥珠无效^[18]，需前瞻研究验证。

　　2. 单独用药：曲妥珠单独治疗HER2阳性转移性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌的辅助疗法均有明显疗效和生存益处，但仅在HER2受体高表达[IHC（+++）]或基因的高拷贝数（FISH＞2）患者中曲妥珠治疗受益。拉帕替尼目前批准单独治疗HER2阳性者转移性乳腺癌明显受益。

　　一些HER2阳性乳腺癌对曲妥珠没有反应形成耐药。曲妥珠耐药机制包括PTEN蛋白不表达、胰岛素样生长因子-Ⅰ受体信号过多、p95 HER2（系去帽HER2受体，有激酶活性，但无曲妥珠结合域）表达。临床前研究显示，表达去帽HER2受体者采用拉帕替尼治疗有效。但不能把肿瘤p95 HER2表达作为选择曲妥珠和拉帕替尼治疗的条件。

　　3. 抗HER2治疗联合化疗治疗HER2阳性乳腺癌有协同作用：HER2靶向治疗在体外可提高某些化疗药的细胞毒作用，与HER2过表达时，相关基因[如拓扑异构酶Ⅱ（TOP2A），蒽环类药物的靶向基因]共扩增有关。一些研究结果与上述相反，可能原因是：不相关的化疗药物的作用机制不同；不同的人类乳腺癌细胞的生长因子受体、共扩增的其他基因、获得性耐药表型的不同；HER2和药物（如阿霉素）之间可能无直接作用。

　　4. 一些HER2阴性患者采用曲妥珠治疗受益：Tuma（2007年）和Paik（2008年）等报道的美国多中心和NSABP等进行曲妥珠辅助治疗的回顾性分析发现，一些中心实验室检测HER2阴性的乳腺癌患者从曲妥珠治疗中受益。de Alava（2007年）等报道乳腺癌经常表达跨膜生长因子神经调节素，后者能调节对曲妥珠临床反应。11例转移性乳腺癌的系列研究发现，在接受曲妥珠治疗的HER2低或正常表达患者中，神经调节素过表达者，无病生存率（DFS）和OS更高，但尚需要继续研究。目前为止，使用曲妥珠的标准[IHC（+++）或FISH（+）]不能改变。

　　两个试验已证明某些HER2 IHC或FISH阴性的患者采用曲妥珠治疗能获益。一为NSABP B31试验，中心实验室检测了1 662份肿瘤块（IHC和FISH），其中10%呈HER2阴性；HER2阴性者的mRNA水平明显低于HER2阳性者，因此证明了中心实验室HER2阴性结果是正确的；HER2阴性者单纯化疗组复发率高于化疗加曲妥珠组2～3倍（21% vs. 8%）^[11]。另一研究为重新检测NCCTG试验的1 842份肿瘤块，结果与NSABP B31试验类似，44例双阴（ER和HER2均阴性）者单用化疗的复发率是59例接受化疗+曲妥珠者的2倍。

　　CALGB 9840研究把HER2阴性转移性乳腺癌随机分为紫杉醇和紫杉醇＋曲妥珠治疗；并检测肿瘤组织的17号染色体多体和HER2基因位置，拟明确FISH HER2比率＜2.0（FISH阳性阈值）患者的HER2拷贝数和预见曲妥珠治疗能得益。2007年ASCO中Kaufman提交该研究结果显示，129例当地HER2检测和中心实验室FISH均呈阴性者中，25例（19%）可见染色体多体。38例中心实验室检测FISH阴性并伴有多体者，曲妥珠＋紫杉醇治疗后反应率明显升高（63% vs. 26%），但DFS和总生存率相近。

　　六、HER2状况和化疗

　　（一）蒽环类药物化疗

　　1. HER2阳性者辅助治疗：大部分研究，包括Romond（2005年）和Piccart-Gebhart（2005年）研究显示，HER2阳性者，蒽环类辅助治疗疗效高于CMF（环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）化疗，其复发和死亡百分比降低了50%和30%。

　　CALGB试验将992淋巴结阳性乳腺癌分为3个剂量水平的CAF（环磷酰胺+阿霉素+氟尿嘧啶）辅助化疗，CAF最高剂量组DFS和OS显著提高，该效果仅在HER2阳性患者中出现。加拿大国家癌症研究所分析了639例淋巴结阳性乳腺癌的甲醛溶液固定标本，比较CEF（环磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶）与CMF疗效，结果为HER2阳性者采用CEF的DFS明显优于CMF（HR 0.52，95% CI 0.34～0.80），OS有升高趋势（HR 0.65，95% CI 0.42～1.02，P＝0.06），但CEF未改善HER2阴性肿瘤的疗效^[19]。Meta 分析（含8个试验）比较了蒽环类与非蒽环类化疗，结论为蒽环类辅助化疗优于非蒽环类的益处只限于HER2阳性者^[20]；HER2阳性者，蒽环类抗生素化疗有DFS（复发HR 0.71）和OS（死亡HR 0.73）优势；HER2阴性者，两者的DFS或OS相比无优势。

　　HER2阳性者的TOP2A基因可能显现，TOP2A基因毗邻17q12～21染色体上HER2基因。Pal（2009年）和Slamon（2009年）报道：TOP2A和HER2可以共扩增，而TOP2A是蒽环类抗生素的作用靶点。同一肿瘤中拷贝数不同，HER2表达与TOP2A表达不一定总是关联，某临床研究表明，TOP2A与对蒽环类疗效无关。

　　基于足够的研究数据，ASCO推荐，在无蒽环类禁忌证时，HER2阳性者辅助治疗，优先使用蒽环类^[14]。如有禁忌证（如心脏病，或以前患乳腺癌采用过蒽环类药物治疗）采用CMF也是合理的，一部分患者CMF仍有效。一项研究采用非蒽环类辅助化疗方案（多西紫杉醇+卡铂+曲妥单抗）治疗HER2阳性乳腺癌，与阿霉素+环磷酰胺＋多西紫杉醇＋曲妥珠单抗比较，疗效相近，毒性下降，特别是心脏衰竭和治疗相关性白血病发生率减少^[21]。曲妥珠和蒽环类不应该同时使用，因会增加心脏衰竭的风险。HER2阴性者辅助治疗是否放弃蒽环类，尚无结论，根据病情，选择CMF或蒽环类化疗都正确。

　　2. 转移性乳腺癌：在转移性乳腺癌中HER2阳性与蒽环类疗效的关系，不如辅助化疗中清楚，ASCO不建议根据HER2表达来决定转移性乳腺癌的蒽环类治疗。某些研究显示，HER2 c-ECD升高的转移性乳腺癌者，阿霉素方案的反应率明显高于CMF；HER2 c-ECD正常水平的转移性乳腺癌者则疗效相近。有研究表明CEF治疗HER2阳性或阴性转移性乳腺癌的疗效差异无统计学意义^[22]。甚至有学者采用米托蒽醌单药治疗HER2阳性转移性乳腺癌，与HER2阴性者比较，反应率轻微降低（50% vs. 58%）；反应持续时间明显较短（17周 vs周）和生存期明显缩短。. 29

　　（二）CMF化疗

　　1. 辅助治疗：与蒽环类相比，CMF辅助治疗获益较少。INT-0011研究206例淋巴结阴性早期乳腺癌，给予术后辅助CMFp（CMF+泼尼松），与无辅助治疗比较，在HER2阴性者中，CMFp组5年DFS显著提高（80% vs. 58%）；而在HER2阳性者中，CMFp组与无辅助治疗组差异无统计学意义（78% vs. 68%）。

　　Ludwig国际乳腺癌研究（1989年）将1 229例淋巴结阳性乳腺癌患者随机分为术后6个周期CMF（如果绝经后加TAM）和1周期围手术期CMF组，61%的组织标本检测IHC HER2；与1周期组相比，HER2阴性者中，6周期CMF组显著提高6年DFS（52% vs. 36%）和OS（71% vs. 61%）；在HER阳性者中，二组差别无统计学意义（6年DFS，38% vs. 29%；OS，46% vs. 40%）。Miles等（1999年）研究274例淋巴结阳性乳腺癌随机分为12周期辅助CMF，对照组不治疗；在HER2阴性者中，CMF化疗中位OS明显优于不治疗组（OS 12.7年vs. 7.3年）；在HER2阳性者中，两组无显著统计学意义（6.1年vs. 4.4年）。不治疗的HER2阳性者的DFS和OS，较不治疗的HER2阴性者显著降低。

　　Menard（2001年）米兰的研究将386例随机分为CMF（n＝207）或不治疗（n＝179），与不治疗相比，CMF组显著改善DFS和OS，疗效与HER2无关。

　　2. 转移性乳腺癌：在转移性乳腺癌中，HER2与CMF的关系的研究数据有限。Berns（1995年）研究显示HER2阳性肿瘤与HER2阴性比较，能改善反应率（75% vs. 45%）和延长TTP（287 d vs. 90 d）。

　　（三）紫杉烷类

　　临床前研究显示：HER2过度表达与药物耐药相关。紫杉烷类研究常与其他疗法混淆，研究结果相互矛盾。ASCO指南反对在辅助治疗中根据HER2选用紫杉烷类^[14]。目前尚不可以推断出剂量密集治疗或多西紫杉醇方案的疗效。

　　297例转移性乳腺癌入组，接受紫杉醇者，与AE（环磷酰胺+表阿霉素）比较，在HER2阳性中，PFS显著延长和OS明显升高。HER2阴性者，两套化疗方案没有统计学意义。Konecny等（2004年）的研究证实了这点。

　　CALGB 9344（2007年）评价了辅助治疗中HER2与紫杉烷类关系^[23]，1 322例淋巴结阳性乳腺癌，4个周期AC后用紫杉醇辅助治疗，与4个周期AC比较，显著改善无病生存期和总生存期；HER2阳性者，无论ER状况如何，AC后添加紫杉醇有明显的益处；ER阴性者，不论HER2状况如何，AC后添加紫杉醇治疗有明显的益处。但在ER阳性，HER2阴性者没有获益。其他辅助治疗研究并未发现HER2阳性与紫杉烷类治疗受益的联系。

　　术前新辅助紫杉醇治疗的结论不一，Formenti（2002年）或Learn（2005年）的研究显示HER2阳性者反应率较阴性者更差。而Gonzalez-Angulo（2004年）和Pu（2005年）的研究显示，HER2阳性与反应率之间没有联系。

　　七、HER2状况与内分泌治疗

　　HER2阳性与原发性内分泌治疗耐药可能相关。研究表明：HER2和ER信号转导间有生理性交通；雌激素能下调人类乳腺癌细胞HER2的表达；在ER阳性（依赖雌激素生长）的人乳腺癌细胞中，转染HER2（获得了HER2表达）会促进肿瘤不依赖雌激素增长和对他莫昔芬（TAM）耐药。HER2阳性促使肿瘤细胞不依赖于激素生长的机制可能是由于ER磷酸化、不依赖于配体激活ER和激素受体表达调控失常有关。

　　HER2阳性者ER阳性乳腺癌内分泌治疗获益相对较低，但不是绝对耐药，这些结果大部分来自回顾和非随机研究。然而，同样众多研究，包括De Laurentiis（2005年）没有找到这种联系。一些研究显示，相对于芳香酶抑制剂，TAM治疗更易耐药。现有证据尚不能完全支持“HER2及ER阳性乳腺癌的辅助治疗和转移性乳腺癌对内分泌治疗反应率较差”这一观点。ASCO专家组建议：原发灶HER2表达或循环HER2 ECD水平，均不能决定辅助激素治疗或转移性乳腺癌的激素治疗；不能根据HER2状况来决定激素受体阳性乳腺癌患者是否使用内分泌治疗，或选择何种内分泌治疗^[14]。

　　（一）辅助治疗

　　研究显示HER2阳性肿瘤辅助激素治疗更易耐药，尤其对TAM容易耐药，但同样众多研究不支持这点，有研究显示疗效反而更好。

　　1. HER2阳性者对内分泌治疗反应不如HER2阴性者：Carlomagno（1996年）报告的GUN-1研究，测定IHC HER2，47%（145/308）淋巴结阴性乳腺癌随机分配为两年TAM（59例）、未治疗（86例）组。在HER2阴性者中，与未治疗组比较，TAM组10年DFS更高（54% vs. 82%，P＝0.03）和OS更长趋势（68% vs. 86%，P＝0.09）；HER2阳性者中，TAM组的10年DFS更差（63% vs. 51%，P＝0.3）和OS更差（82% vs. 57%，P＝0.003）；淋巴结阳性者的结果与阴性者结果类似。De Placido（2003年）的研究是绝经前乳腺癌接受CMF治疗后出现绝经，继之随机分为TAM单独两年或不治疗组。与不治疗比较，在HER2阴性者中，TAM组改善无复发生存率和OS；而在HER2阳性者中，TAM组疗效有更差的趋势。在TAM治疗研究中，可见HER2阳性的不利影响；但在减低雌激素疗法（例如：卵巢切除、芳香酶抑制剂）中未见这种不利影响。Ellis（2001年）的研究把250例、不适合保乳治疗、绝经后ER阳性乳腺癌患者随机分到4个月术前来曲唑2.5 mg治疗组和术前TAM 20 mg组中；与HER2阴性者比较，HER2阳性者TAM新辅助治疗的反应率显著降低（17% vs. 40%）；而来曲唑组中HER2阳性和HER2阴性者中的反应率差异没有统计学意义（69% vs. 53%）。

　　然而，ATAC或BIG 1-98试验（2008年）关于辅助治疗研究显示，与转移性乳腺癌内分泌治疗结果一样，不论HER2状况如何，芳香酶抑制剂（阿那曲唑或来曲唑）优于TAM。总之，上述研究结果不足以根据HER2去选择芳香化酶抑制剂或TAM治疗。

　　2. HER2阳性对内分泌治疗反应无影响：许多试验表明HER2表达对内分泌治疗没有影响。下面是两个最大临床试验。

　　丹麦乳腺癌协作组的前瞻性研究1 716例高危早期乳腺癌绝经后接受TAM（30 mg/年）组和观察组，用IHC测定固定石蜡包埋组织的激素受体含量和HER2。在TAM治疗者中，HER2阳性与复发风险无关。与观察组比较，HER2状况对TAM辅助治疗的受益的影响不明显，可能由于HER2阳性的例数太少（52例）。

　　Berry（2000年）报道的GALGB 8541研究为针对TAM耐药的HER2阳性伴ER和（或）PR阳性乳腺癌，检测741例患者肿瘤组织IHC，47%（263/555）HER2阴性和37%（68/186）HER2阳性乳腺癌接受了TAM治疗中，接受TAM的5年无复发生存率的比率，较未接受者相比更高，与HER2无关。接受TAM治疗者中，HER2阴性与HER2阳性之间的复发的危险相似（42% vs. 44%）。因此，HER2阴性并不能预测TAM效果更好。

　　TAM的使用时间可能影响HER2阳性患者治疗效果的预测。Stal（2000年）的研究，将405例绝经后ER阳性肿瘤被随机分配为2年或5年辅助TAM治疗，结论为HER2阳性与DFS明显降低相关；术后2年仍然无疾病者，分析5年与2年TAM治疗的益处和HER2状况的关系，HER2阴性者明显得益于TAM长期治疗（复发RR 0.62，95%CI 0.42～0.93），而HER2阳性者5年与2年TAM治疗的益处相当（RR 1.1，95% CI 0.41～3.2）。

　　3. HER2阳性的内分泌治疗反应获益更大：Love（2003年）的研究报告，HER2阳性者从辅助激素治疗中获益较大，在282例绝经前伴ER阳性，50%淋巴结阳性者，随机分为卵巢切除术加TAM辅助治疗组或观察组，结果显示：多因素分析中HER2阳性是OS的负性预后因素；HER2阳性接受辅助内分泌治疗获益更大（激素治疗组与观察组的3年DFS，81% vs. 52%）；HER2阴性者，接受激素治疗组与观察组DFS相当（3年DFS 85% vs. 73%）。

　　（二）转移性乳腺癌

　　在转移性乳腺癌中，因伦理问题不能将治疗与非治疗比较。大多研究比较了HER2阳性与阴性者对内分泌治疗反应率的差别。大部分的研究结果显示：HER2阳性对TAM治疗反应有不利影响。

　　1. HER2 IHC表达水平：Wright（1992年）等评估了激素治疗效果。221例晚期乳腺癌，其中65例IHC HER2过表达。绝经后采用TAM作为第一线治疗；绝经前先用卵巢切除手术，二线用TAM。HER2阳性者中，只有7%（1/14）的HER2阳性者对内分泌治疗反应；HER2阴性者中，37%（19/51）对内分泌治疗反应（P＜0.05）。在ER阳性者中，5例HER2阳性者中只有1例对激素治疗呈客观反应；在ER阴性肿瘤中，而几乎50%的HER2阴性者对激素治疗呈客观反应。

　　Houston（1999年）的研究结果与上述类似，HER2 IHC阳性与治疗反应率呈正相关。在241例晚期乳腺癌呈首次复发者，接受TAM（n＝211）或卵巢切除（n＝30）治疗。HER2阳性者此两种疗法的疗效，与HER2阴性肿瘤此两种疗法的疗效相比，反应率明显降低（38% vs. 56%，P＝0.02）；TTP明显更短（4.1个月vs. 8.7个月，P＜0.001）。在189例ER阳性者中，HER2阳性者的不利影响较HER2阴性者的不利影响更为明显，反应率明显减少（24% vs. 64%，P＝0.05）和TTP明显缩短（6个月vs. 11个月，P＜0.01）。

　　其他研究未发现组织HER2的IHC阳性与TAM反应有显著相关性。西南肿瘤学组（SWOG）8228试验从349例ER阳性转移性乳腺癌接收一线TAM治疗中提取205份标本，结果显示：HER2阳性与阴性者比较，反应率没有差别（54% vs. 57%，P＝0.67），DFS无差别（6个月vs. 8个月，P＝0.15），或OS无差别（29个月vs. 31个月，P＝0.36）。

　　Meta分析（12项研究，n＝2 379例）研究晚期乳腺癌的HER2阳性表达与激素治疗反应之间相互影响，TAM治疗的失败相对危险度显着高于HER2阴性者（RR 1.33，95% CI 1.2～1.48），HER2阳性者对于TAM之外的其他激素疗法治疗的失败相对危险度也显着高于HER2阴性者（RR 1.49，95% CI 1.36～1.64）。

　　2. HER2 c-ECD水平：转移性乳腺癌的治疗前HER2 c-ECD水平与激素治疗的反应的关系不明确。ASCO不推荐临床上使用HER2 c-ECD的测定^[14]。

　　有报道HER2 c-ECD与一线屈洛昔芬的疗效呈反比关系。与患者HER2 c-ECD高水平相比，正常或检测不到的水平者的反应率显著升高（56% vs. 9%，P＝0.00001）和更长的TTP（进展HR 0.36，95% CI 0.21～0.63）和OS更长（死亡HR 0.35，95% CI 0.17～0.70）。

　　至少有三个研究，包括Lipton（2003年、2002年）和Colomer（2007年）的研究表明，芳香化酶抑制剂治疗中，与HER2 c-ECD高水平相比，HER2 c-ECD水平正常或检测不到者的反应率显著升高，TTP和OS更长^[24]。562例初诊的激素受体阳性转移性乳腺癌被随机分配为TAM或来曲唑组，正常HER2 c-ECD水平者的来曲唑总有效率明显高于HER2 c-ECD升高者（39% vs. 17%），TTP也延长（12.2个月vs. 6.1个月）。在HER2 c-ECD升高患者中，来曲唑与TAM比较的客观反应率无显著差异，但来曲唑组的TTP有延长趋势。

　　相反，CALGB（2001年）报道显示，转移性乳腺癌HER2 c-ECD阳性与阴性之间使用甲地孕酮效果无区别。有人群研究结果表明：高水平HER2 c-ECD者甲地孕酮治疗后有更短DFS和OS。Willsher（1996年）报告的研究显示77名Ⅲ或Ⅳ期乳腺癌，治疗前高水平HER2 c-ECD与一线TAM治疗效果无关（70% vs. 62%，P＝0.71）。

　　总之，HER2阳性者无论早期乳腺癌术后辅助治疗和转移性乳腺癌都应使用曲妥珠联合化疗，使用拉帕替尼治疗也得益。对于HER2阳性早期乳腺癌术后辅助化疗，应优先选择蒽环类为基础的化疗^[14]。乳腺癌术后辅助化疗，不能靠HER2表达水平低或不表达来排除使用蒽环类药物。大量证据支持HER2阳性与预后差相关^[13]。HER2 IHC（++）者需做FISH验证^[14]。HER2与紫杉烷类的关系尚不清楚。HER2阳性与内分泌治疗反应差的关系尚不明确。ASCO建议：决定辅助化疗使用紫杉烷类时，或决定内分泌治疗时，无需考虑HER2的表达^[14]。