认知功能缺陷是强迫症的一个核心症状，强迫症的认知功能病期越长，其延迟性非言语记忆和威斯康星卡片测验（Wisconsin card sorting test，WCST）结果越差[1]。认知功能的改善有利于强迫症状的改善，了解强迫症患者认知功能损害的程度可以帮助预测远期预后[2]。传统抗强迫药物的镇静及抗胆碱能副作用将加重患者的认知缺损。新型抗强迫药物由于其对受体选择性强，不良反应少，对认知损害有一定的治疗效果。
我们选择韦氏成人智力测验－中国修订本（WAIS-RC）、韦氏成人记忆量表（WMS-RC）、连线测验A、B（TMT TEST）及威斯康星卡片分类测验改良版（modified Wisconsin card sorting test，M-WCST）评定首发强迫症患者神经心理学成绩，比较氟伏沙明与氯丙咪嗪的治疗对强迫症患者认知功能的影响。
一、一般资料
1. 病例选择：收集中山大学附属第三医院于2008年3月至2009年9月门诊和住院经过2名及2名以上主治医师以上的精神科医师明确诊断的强迫症患者，病房收集病例26例，门诊收集病例54例，共80例。入组标准：（1）均符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）中强迫症的诊断标准；（2）年龄在16～45岁；（3）Yale-Brown 强迫量表（Yale-Brown obsessive compulsive scale，Y-BOCS）总分＞16 分；如仅为单纯强迫观念或强迫行为，Y-BOCS总分＞8分；（4）入组前3个月无重症抑郁或其他重性精神疾患；（5）初中及以上文化，可以理解神经心理测验内容；（6）入组前未服用任何精神药物或其他影响中枢神经系统功能的药物（如激素、精神活性物质等）；（7）其法定监护人已经签署了知情同意书。
2. 分组：将80例患者按年龄、受教育年限、男女比例、城乡比例、强迫症状严重程度、病程相匹配的原则，平行分配至氟伏沙明组和氯丙咪嗪组。为了解强迫症认知功能的受损情况，设健康志愿者41例为对照组。入组标准：（1）无严重躯体疾病；（2）目前精神状况良好，既往无各类精神障碍史；（3）否认二系三代有任何精神疾病遗传史。
二、评定工具
1. 一般情况调查表和临床症状评定量表：（1）一般资料调查表包括一般人口学资料（姓名、性别、年龄、文化程度）；临床变量（病程、主要临床表现）、既往史及家族史。（2）Y-BOCS量表分为强迫思维及强迫行为两个分量表，以0～4分评估强迫症状的严重程度（根据花费的时间、对生活干扰程度、痛苦程度、抵抗及控制的程度），评分越高，表明疾病越严重。
2. 神经心理测评工具：（1）智力测验：选用WAIS-RC，知识、领悟、算术、相似性、数字广度、词汇、数字符号、图画填充、木块图、图片排列、图形拼凑共11项分测验。其中前6项为言语作业，后5项为操作作业。（2）记忆测验：WMS-RC采用龚耀先教授修订的甲式韦氏记忆量表评估记忆。包括1→100、100→1、累加、记图、再认、再生、联想、触摸、理解、背数10个分测验。分为长时、短时及瞬时记忆，其中长时记忆包括1→100、100→1和累加3个分测验；短时记忆包括记图、再认、再生、联想、触摸和理解6个分测验；瞬时记忆包括背数1个分测验。（3）M-WCST：用WCST评估执行功能。（4）TMT TEST：在一定程度上反映了被试者的视空间扫描、眼手协调及精神运动速率，而B式反映即时的维持注意及注意转换能力。
三、临床研究方法
总疗程12周，治疗前与治疗第12周末由1名精神科主治医师对患者进行Y-BOCS评定，并由专人负责完成患者组及对照组的WAIS-RC、WMS-RC、TMT TEST和WCST测验。研究期内禁止使用除苯二氮 类以外的精神科药物及其他已知对认知功能有较大影响的药物。氟伏沙明组的药物剂量为100～300 mg/d，平均剂量（113.1±47.3）mg/d。氯丙咪嗪组药物剂量为75～200 mg/d，平均剂量（100.5±31.1）mg/d。
四、统计学处理
采用SPSS 11.0统计软件建立数据库，进行卡方检验、t检验和F检验。
1. 三组一般资料的调查情况（表1）：对照组与患者组年龄、受教育年限、男女比例、城乡比例均相匹配。
表1 氟伏沙明组、氯丙咪嗪组和对照组一般资料
|
组别
|
例数
|
性别（例）
|
|
城乡分布（例）
|
|
平均年龄
（岁，
 ） |
平均受教育年限
（年，
） |
病程
（周，
） |
||
|
男
|
女
|
|
城市
|
农村
|
|
|||||
|
氟伏沙明组
|
40
|
14
|
26
|
|
34
|
6
|
|
33.2±11.9
|
13.2±3.3
|
20.2±14.4
|
|
氯丙咪嗪组
|
40
|
16
|
24
|
|
36
|
4
|
|
38.8±13.6
|
12.1±2.5
|
17.5±11.6
|
|
对照组
|
41
|
14
|
27
|
|
36
|
5
|
|
33.6±13.7
|
12.1±3.6
|
－
|
2. 氟伏沙明组与氯丙咪嗪组治疗前后Y-BOCS评定结果比较（表2）：与治疗前相比，氟伏沙明组和氯丙咪嗪组总分、强迫观念和强迫行为评分均差异有统计学意义（P＜0.05）；氟伏沙明组和氯丙咪嗪组相比，治疗前和治疗后差异均无统计学意义（P均＞0.05）。说明氟伏沙明和氯丙咪嗪对强迫症均有疗效。
表2 氟伏沙明组与氯丙咪嗪组治疗前后Y-BOCS总分及因子分比较（分，
）
）|
组别
|
例数
|
治疗前
|
|
治疗后
|
||||
|
总分
|
强迫观念
|
强迫行为
|
|
总分
|
强迫观念
|
强迫行为
|
||
|
氟伏沙明组
|
40
|
24.34±6.46
|
14.83±3.47
|
9.52±6.47
|
|
11.22±5.12a
|
6.87±3.03a
|
4.52±1.86a
|
|
氯丙咪嗪组
|
40
|
24.29±6.27
|
14.64±3.2
|
9.48±6.45
|
|
11.15±4.64a
|
6.83±3.10a
|
4.36±1.78a
|
注：与同组治疗前相比，aP＜0.05
3. 治疗前氟伏沙明组、氯丙咪嗪组和对照组神经心理学测验成绩比较（表3）：治疗前氟伏沙明组和氯丙咪嗪组神经心理学测验成绩差异无统计学意义（P＞0.05）。氟伏沙明组和氯丙咪嗪组的操作智商、记忆商数、短时记忆均明显低于对照组（P均＜0.01），持续错误数、随机错误数和连线B测验明显高于对照组（P均＜0.05）。
表3 氟伏沙明组、氯丙咪嗪组和对照组治疗前神经心理学测验成绩比较（分，）
）|
组别
|
例数
|
语言智商
|
操作智商
|
智商
|
记忆商数
|
瞬间记忆
|
短时记忆
|
|
氟伏沙明组
|
40
|
107.18±17.64
|
99.31±15.79a
|
106.44±13.58
|
92.19±18.69a
|
12.51±3.87
|
54.36±11.11a
|
|
氯丙咪嗪组
|
40
|
107.76±16.86
|
99.78±15.27a
|
105.87±13.45
|
92.67±18.16a
|
12.53±3.79
|
54.39±11.51a
|
|
对照组
|
41
|
109.59±12.68
|
107.56±11.61
|
109.84±11.45
|
103.56±10.97
|
12.84±2.46
|
62.91±6.85
|
|
组别
|
|
长时记忆
|
WCST总数
|
持续错误数
|
随机错误数
|
连线A测验
|
连线B测验
|
|
氟伏沙明组
|
|
30.36±5.88
|
113.25±18.96
|
17.74±11.40b
|
28.36±13.03b
|
52.65±15.60
|
111.89±28.39b
|
|
氯丙咪嗪组
|
|
30.79±5.99
|
112.89±18.88
|
17.66±11.27b
|
29.18±13.36b
|
52.12±15.23
|
110.36±29.16b
|
|
对照组
|
|
32.59±3.79
|
111.41±18.05
|
6.31±5.14
|
22.38±11.12
|
49.42±14.78
|
83.26±24.79
|
注：与对照组相比，aP＜0.01，bP＜0.05
4. 治疗后氟伏沙明组、氯丙咪嗪组和对照组神经心理学测验成绩比较（表4）：治疗12周后氟伏沙明组除操作智商、记忆商数和持续错误数外，其他测验成绩与对照组比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。氯丙咪嗪组的操作智商、记忆商数、短时记忆明显低于对照组，持续错误数明显高于对照组（P均＜0.05）。氟伏沙明组的短时记忆明显高于氯丙咪嗪组，持续错误数明显低于氯丙咪嗪组（P均＜0.05）。
表4 氟伏沙明组、氯丙咪嗪组和对照组治疗后神经心理学测验成绩比较（分，）
）|
组别
|
例数
|
语言智商
|
操作智商
|
智商
|
记忆商数
|
瞬间记忆
|
短时记忆
|
|
氟伏沙明组
|
40
|
107.84±17.61
|
100.34±15.32a
|
106.66±13.51
|
92.77±12.51a
|
12.21±3.53
|
61.32±11.44b
|
|
氯丙咪嗪组
|
40
|
107.36±16.46
|
99.53±16.11a
|
105.87±13.45
|
91.65±17.55a
|
10.14±3.11a
|
53.66±11.22a
|
|
对照组
|
41
|
109.59±12.68
|
107.56±11.61
|
109.84±11.45
|
103.56±10.97
|
12.84±2.46
|
62.91±6.85
|
|
组别
|
|
长时记忆
|
WCST总数
|
持续错误数
|
随机错误数
|
连线A测验
|
连线B测验
|
|
氟伏沙明组
|
|
30.67±5.88
|
111.68±19.11
|
10.76±6.75ab
|
23.06±12.21
|
51.88±14.28
|
87.61±29.25
|
|
氯丙咪嗪组
|
|
30.32±5.43
|
112.22±19.23
|
13.36±7.35a
|
23.53±13.44
|
52.23±15.66
|
87.41±28.58
|
|
对照组
|
|
32.59±3.79
|
111.41±18.05
|
6.31±5.14
|
22.38±11.12
|
49.42±14.78
|
83.26±24.79
|
注：与对照组相比，aP＜0.05；与氯丙咪嗪组相比，bP＜0.05
讨 论
本研究发现，强迫症患者操作智商和记忆功能的下降，提示其在学习运用能力、理解能力、灵活性、眼手协调性、视觉记忆等多方面存在缺陷。有研究认为认知功能与强迫症状有密切关系[3]。强迫症患者表现出强迫症状，一方面是他们存在记忆缺陷，经常会遗忘自己刚刚发生的行为，另一方面是因为他们对刚刚发生的行为不能做出肯定的评估，也可能两方面的因素共同存在，进而形成恶性循环，怀疑或担心与自己有关的一切，导致他们反复检查、询问、思考等。但本研究发现，强迫症患者经氟伏沙明和氯丙咪嗪治疗前后Y-BOCS总分、强迫观念和强迫行为评分下降50%以上，且治疗后两组上述评分差异无统计学意义。这可能与观察时间短有关，随着治疗时间的延长，氟伏沙明和氯丙咪嗪对强迫症的疗效可能会表现出差异。
本研究发现，氟伏沙明对强迫症患者的记忆和执行功能有明显改善。氯丙咪嗪也能改善患者的执行功能。但氟伏沙明与氯丙咪嗪相比，对记忆和执行功能的改善更好。产生以上结果的原因可能是氟伏沙明和氯丙咪嗪对中枢5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）均有再摄取作用，中枢5-HT能、NE能、DA能神经元参与认知功能的调节，药物通过提高突触间隙递质的浓度缓解强迫症状，提高认知功能[4]。氟伏沙明血清抗胆碱能成分浓度微弱，对Sigma-1受体亲和力最强，Sigma-1受体通过脑内谷氨酸受体（NMDA受体）调节谷氨酸系统，与脑内多个神经递质系统 [DA、5-HT、NE、乙酰胆碱（Ach）等]具有相互作用。在改善强迫症状的同时，尚可提高患者注意力和认知速度[5]。但氯丙咪嗪能够亲和H1、抗胆碱能受体，所产生的镇静和抗胆碱能作用将妨碍患者产生感觉运动信息，限制记忆信息的即时使用，限制信息转化成长期记忆以及限制信息的检索回忆，存在进一步加重认知损害的可能[6]。
总之，认知功能的恢复程度是影响患者今后生活和社会功能的重要因素，治疗中应选择有利于改善认知的抗强迫药物，帮助患者早日回归社会。本研究的局限包括未应用安慰剂进行双盲对照研究、研究观察时限较短，今后应在克服上述设计局限的基础上进行更深入的研究。
参考文献
[1] 周云飞，张亚林，胡纪泽，等. 强迫症患者神经认知功能研究. 中国临床心理学杂志，2005，13（3）：337－339.[2] Aardema F，Radomsky AS，O′Connor KP，et al. Inferential confusion，obsessive beliefs and obsessive-compulsive symptoms：a multidimensional investigation of cognitive domains. Clin Psychol Psychother，2008，15（4）：227－238.[PubMed]
[3] Nabeyama M，Nakagawa A，Yoshiura T，et al. Functional MRI study of brain activation alterations in patients with obsessive-compulsive disorder after symptom improvement. Psychiatry Res，2008，163（3）：236－247.[PubMed]
[4] Homberg JR，Schubert D，Gaspar P. New perspectives on the neurodevelopmental effects of SSRIs. Trends Pharmacol Sci，2009，4. [Epub ahead of print].[PubMed]
[5] Hashimoto K，Fujita Y，Iyo M. Phencyclidine-induced cognitive deficits in mice are improved by subsequent subchronic administration of fluvoxamine：role of sigma-1 receptors. Neuropsychopharmacology，2007，32（3）：514－521.[PubMed]
[6] Andrés S，Lázaro L，Salamero M，et al. Changes in cognitive dysfunction in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder after treatment. J Psychiatr Res，2008，42（6）：507－514.[PubMed]
(编辑：宋澍清 收稿日期：2009-12-11)